Хронический миелолейкоз - это один из видов лейкозов с преобладанием в периферической крови костномозговых элементов. Myelos с греческого - «костный мозг». По отношению ко всем лейкозам доказанной является клоновая теория их происхождения: развитие опухоли из одной первоначально мутировавшей клетки.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты). Заболевание - одно из самых частых в группе лейкозов, встречается у лиц в возрасте 20-60 лет редко, у стариков и детей и длится годами.

Хронический миелолейкоз характеризуется нарушением нормального созревания гранулоцитарных лейкоцитов, появлением очагов внекостномозгового кроветворения. Болезнь может протекать длительно с большими периодами ремиссии после курсов лечения.

В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы:

• Медленная, или хроническая, фаза обычно продолжается приблизительно 3 года.
• Фаза акселерации длится 1-1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.
• Финальная фаза - фаза быстрой акселерации или бластного криза (3-6 мес), которая обычно заканчивается смертью.

Хронический миелолейкоз у детей в зависимости от цитогенетических особенностей подразделяют на 2 варианта: с наличием или отсутствием типичного для этого заболевания хромосомного маркера - филадельфийской (Ph) хромосомы. В раннем детском возрасте чаще наблюдается ювенильный вариант заболевания без специфических хромосомных маркеров. Ph-позитивный, или "взрослый", вариант более характерен для старшего возраста.

Симптомы хронического миелолейкоза

Больные жалуются на повышенную утомляемость, слабость, плохой аппетит, снижение веса. Увеличивается селезенка, печень, возможны геморрагические проявления. В крови значительно увеличивается количество лейкоцитов, анемия. Нередко повышается уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. На поздней стадии болезни снижается число тромбоцитов, возникают инфекционные осложнения, склонность к тромбозам, в анализе крови обнаруживаются миелобласты, миелоциты.

• Бледность кожи.
• Боли в костях.
• Тяжесть в левом подреберье.
• Исхудание, непереносимость тепла и ночное потоотделение.
• Склонность к кровотечениям.
• Увеличенная селезенка.

Симптомы хронического миелолейкоза проявляются не сразу. Повышенное количество лейкоцитов может быть обнаружено при анализе крови в связи с каким-либо другим заболеванием. Хотя в организме у 90% больных и обнаруживается «филадельфийская хромосома», не все ее носители заболевают лейкозом.

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.

У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.

Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Лечение хронического миелолейкоза

Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.

Обычно применяют цитостатики (клеточные яды, блокирующие рост всех клеток). В первую очередь лекарства подавляют опухолевые клетки. Однако это вызывает побочные реакции, например, воспаление слизистой оболочки желудка и кишечника, облысение, тошноту и др. Применяют лучевую терапию, переливание крови, пересадку костного мозга.

Самостоятельное лечение хронического миелолейкоза невозможно.

Если участились случаи инфекционных заболеваний или беспокоят повторяющиеся кровотечения (например, носовые), то необходимо обратиться к врачу. Специфический симптом хронического миелолейкоза - повышенная чувствительность грудины к прикосновению, возможно ее некоторое размягчение.

Лечение хронического миелолейкоза начинают при прогрессировании процесса. В хронической фазе и при акселерации хронического миелолейкоза эффективен миелосан (милеран, бусульфан) в дозе 2-4 мг в сутки, при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл применяют по 6-8 мг в сутки с одновременным назначением обильного щелочного питья (боржоми, другая щелочная минеральная вода) и аллопуринола - 0,3 г 1-2 раза в сутки. После нормализации формулы крови и снижения количества лейкоцитов до (7-20) . 10 9 /л применяют миелосан - 2 мг в сутки или через день, затем переходят на поддерживающую терапию - 2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляют 1 раз в 10-14 дней, затем 1 раз в месяц. Амбулаторно наблюдают больных 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При резистентности к миелосану, а также при тромбоцитемическом синдроме назначают миелобромол (250 мг ежедневно) на курс до 2-6 г или гидроксимочевину (по 1-6 г ежедневно).

Эффективны курсы лечения интерфероном-а (по 3-9 млн ЕД под кожу или внутримышечно 2-3 раза в нед на протяжении 6-12 мес и более). При этом другие препараты можно не применять.

Полного излечения в некоторых случаях можно достичь аллогенной пересадкой костного мозга. Для этого необходим полностью HLA-совместимый с больным донор костного мозга.

При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гр).

В терминальной стадии назначают схемы лечения, используемые при острых лейкозах: ВРП, цитозар и рубомицин, винкристин и преднизолон, интерферон-а (интрон А).

Бластный криз лечат по протоколу острого миелоидного лейкоза или острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов в зависимости от иммунофенотипа бластов.

Цитостатическим средством выбора для всех фаз хронического миелолейкоза является гидроксимочевина (начальная доза - 20-30 мг/кг 1 раз в день при еженедельном контроле картины крови).

В 1999 г. было доказано, что препарат гливек (иматиниб) в дозе 300-400 мг 1-2 раза в сутки приводит к клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, т.е. к полному выздоровлению. При этом исчезает основная причина хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Гливек эффективен у больных ХМЛ с бластным кризом и резистентных к другим видам лечения ХМЛ, в том числе к гидреа и интерферону-а.

• Профилактика Хронического миелоидного лейкоза
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Хронический миелоидный лейкоз

Что такое Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) занимает третье место среди всех лейкозов. На его долю приходится около 20% случаев рака крови. На данный момент в России зарегистрировано более 3 тысяч больных. Самому маленькому из них всего 3 года, самому старшему - 90.

Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2-5%о от числа всех лейкозов. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).

Что провоцирует Хронический миелоидный лейкоз

Как и подавляющее большинство других лейкозов, хронический миелоидный лейкоз возникает в результате приобретенного (т. е. не врожденного) повреждения хромосомного аппарата одной-единственной стволовой клетки костного мозга.

Точная причина такого изменения хромосом у пациентов с ХМЛ пока неизвестна. Скорее всего, происходит случайный обмен генетическим материалом между хромосомами, которые на определенной стадии жизни клетки расположены в непосредственной близости друг от друга.

Остается спорным вопрос о влиянии на заболеваемость ХМЛ таких факторов, как малые дозы радиации, слабое электромагнитное излучение, гербициды, инсектициды и т. д. Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации. Среди химических агентов связь с возникновением ХМЛ установлена только для бензола и иприта.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты).

Патогенез (что происходит?) во время Хронического миелоидного лейкоза

Считается, что ключевую роль в возникновении хронического миелолейкоза играет транслокация t(9;22), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL1. При этом 1-й экзон гена ABL1 замещается различным числом 5"-концевых экзонов гена BCR. Химерные белки Bcr-Abl (один из них - белок p210BCR-ABL1) содержат N-концевые домены Bcr и С-концевые домены Abl1.

Способность химерных белков вызывать опухолевую трансформацию нормальных стволовых кроветворных клеток продемонстрирована in vitro.

Об онкогенности белка p210BCR-ABL1 свидетельствуют также эксперименты на мышах, получивших летальную дозу облучения. Когда им трансплантировали клетки костного мозга, которые были заражены несущим ген BCR-ABL1 ретровирусом, у половины мышей развивался миелопролиферагавный синдром, напоминавший хронический миелолейкоз.

Другие доказательства роли белка p210BCR-ABL1 в развитии хронического миелолейкоза следуют из экспериментов с антисмысловыми олигонуклеотидами, комплементарными транскрипту гена BCR-ABL1. Показано, что эти олигонуклеотиды подавляют рост колоний опухолевых клеток, при этом нормальные гранулоцитарные и макрофагальные колонии продолжают расти.

Слияние гена BCR с геном ABL1 приводит к тому, что увеличивается тирозинкиназная активность белка Abl1, ослабевает его способность связываться с ДНК, а связывание с актином усиливается.

В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен.

Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR. Другие исследователи эти данные опровергают.

У ряда больных развитию бластного криза сопутствуют разнообразные мутации гена TP53 и гена RB1. Изредка встречаются мутации генов RAS. Есть единичные сообщения о появлении у больных хроническим миелолейкозом белка p190BCR-ABL1 (его часто обнаруживают у больных острыми лимфобластными лейкозами и иногда у больных острыми миелоидными лейкозами), а также мутаций гена MYC.

Перед бластным кризом может происходить метилирование ДНК в локусе гена BCR-ABL1.

Есть также сведения об участии в прогрессии хронического миелолейкоза ИЛ-1бета.

Представленные данные свидетельствуют о том, что опухолевая прогрессия обусловлена несколькими механизмами, однако точная роль каждого из них неизвестна.

Симптомы Хронического миелоидного лейкоза

Момент возникновения хронического миелоидного лейкоза , как и любого другого лейкоза, не имеет симптомов и всегда проходит незамеченным. Симптоматика развивается тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 килограмм. Большинство пациентов жалуются на общее недомогание. Они быстрее устают, и при физической работе у них может возникать одышка. В результате анемии кожа становится бледной. Пациенты могут испытывать дискомфорт в левой половине брюшной полости, вызванный увеличением селезенки. Нередко пациенты теряют в весе, отмечают усиленную потливость, похудание и неспособность переносить жару. При клиническом осмотре чаще всего единственным патологическим признаком является увеличение селезенки. Увеличения размеров печени и лимфатических узлов в ранней стадии ХМЛ практически не встречается. Примерно у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования. Иногда диагноз ХМЛ ставится уже на более агрессивной стадии - акселерации или бластного криза.

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелоз) протекает в две стадии.

Первая стадия - доброкачественная, длится несколько лет, характеризуется увеличением селезенки.

Вторая стадия - злокачественная, длится 3-6 месяцев. Селезенка, печень, лимфатические узлы увеличены, появляются лейкозные инфильтрации кожи, нервных стволов, мозговых оболочек. Развивается геморрагический синдром.

Часто регистрируются инфекционные заболевания. Типичны признаки интоксикации - слабость, потливость. Иногда первым симптомом является небольшая боль, тяжесть в левом подреберье, что связано с увеличением селезенки, в последующем бывают инфаркты селезенки. Без видимой причины поднимается температура, появляются боли в костях.

В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз (повышение уровня нейтрофильных лейкоцитов) с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся увеличением количества тромбоцитов, уменьшением содержания лимфоцитов. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без увеличения количества тромбоцитов, но с повышенным содержанием моноцитов. Часто увеличивается число базофилов, имеет место повышенный уровень эозинофилов. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками конечной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.

Болезнь протекает хронически с периодами обострения и ремиссиями. Средняя продолжительность жизни - 3-5 лет, но известны отдельные случаи длительного течения хронического миелолейкоза (до 10-20 лет). Клиническая картина зависит от стадии заболевания.

Прогноз неоднозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10% больных, каждый последующий год - чуть меньше 20%. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.

Для определения стадии заболевания и риска летального исхода используют прогностические модели. Чаще всего это модели, основанные на многофакторном анализе наиболее важных прогностических признаков. Одна из них - индекс Сокала - учитывает процент бластных клеток в крови, размеры селезенки, число тромбоцитов, дополнительные цитогенетические нарушения и возраст. В модели Тура и комбинированной модели Кантарджана учитывается число неблагоприятных прогностических признаков. К таким признакам относятся: возраст 60 лет и старше; значительная спленомегалия (нижний полюс селезенки выступает из левого подреберья на 10 см или более); содержание бластных клеток в крови или в костном мозге, равное или превышающее 3% и 5% соответственно; содержание базофилов в крови или в костном мозге, равное или превышающее 7% и 3% соответственно; уровень тромбоцитов, равный или превышающий 700000 1/мкл, а также все признаки стадии ускорения. При наличии перечисленных признаков прогноз крайне неблагоприятный; риск летального исхода в течение первого года заболевания втрое больше обычного.

Диагностика Хронического миелоидного лейкоза

Картина крови и костного мозга В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся гипертромбоцитозом, лимфоцитопенией. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без гипертромбоцитоза, но с высоким моноцитозом. Часто увеличивается число базофилов, имеет место эозинофилия. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками терминальной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.

Диагноз хронического лейкоза устанавливается на основании жалоб, осмотра, анализов крови, биопсии, цитогенетического анализа. Помогают в установлении диагноза и такие вспомогательные методы обследования, как ПЭТ-КТ, КТ, МРТ.

Диагноз ставится по картине крови. Решающее значение имеет пункция костного мозга. Дифференциальный диагноз проводят с лимфогранулематозом и лимфосаркоматозом.

Лечение Хронического миелоидного лейкоза

В развернутой стадии болезни назначают малые дозы миелосана, обычно в течение 20-40 дней. При падении лейкоцитов до 15 000-20 000 в 1 мкл (15-20 Г/л) переходят к поддерживающим дозам. Параллельно с миелосаном используют облучение селезенки. Кроме миелосана, возможно назначение миелоброма, 6-меркаптопурина, гексафосфамида, гидроксимочевины. На этапе бластного криза хороший результат дает комбинация препаратов: винкристин-преднизолон, цитозар-рубомицин, цитозартиогуанин. Применяют трансплантацию костного мозга.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - заболевание крови опухолевой природы, и основе которого лежит хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL и связанных с ней усилением пролиферации ранних гемопоэтических клеток-предшественников и снижением их апоптоза. Основное проявление ХМЛ - немотивированный нейтрофильный лейкоцитоз, сочетающийся с эозинофилией, базофилией и прогрессирующим нарастанием содержания в крови молодых форм нейтрофилов (вплоть до промиелоцитов и бластов). По другому - ХМЛ - злокачественная опухоль из ранних кроветворных предшественников, клональный маркер которой обнаруживается в клетках 3 миелоидных линий, а также в Т- и В-лимфоцитах. Наименование нозологической формы заболевания (шифр по МКБ-10): хронический миелоидный лейкоз - С92.1.

Эпидемиология ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год, оставаясь стабильной на протяжении последних 50 лет. Медиана возраста составляет 50 лет, у детей классический ХМЛ составляет 1-2% от всех лейкозов (у взрослых - около 20%). Заболеваемость несколько выше у мужчин (50-60%), чем у женщин.

Этиология и патогенез . В настоящее время наиболее доказанной и общепризнанной является опухолевая природа лейкозов, в пользу чего свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли. В частности, это нарушение способности клетки к дифференцировке, вплоть до полного ее торможения; морфологический и метаболический атипизм клеток; наличие общих факторов, способствующих развитию лейкозов и опухолей; воспроизведение в эксперименте наряду с лейкозами различных форм опухолей. Существует ряд факторов, способствующих развитию лейкозов: 1) хромосомные аномалии; 2) облучение; 3) токсические влияния вследствие загрязнения окружающей среды, лекарственной терапии; 4) предшествующие заболевания кроветворной системы. В данной ситуации наиболее доказанным этиологическим фактором является ионизирующая радиация. Хотя патогенез ХМЛ довольно сложен, на сегодняшний день он изучен довольно подробно. В основе заболевания лежит реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22-й пар, в результате которой на 22-й хромосоме образуется новый химерный ген BCR-ABL, наделенный высокой тирозин-киназной активностью. Поскольку эта измененная маркерная хромосома 22 пары была открыта P. Nowell и D. Hungerford в американском городе Филадельфия, она получила название филадельфийской, или кратко Ph. Ph"-xpoмосома, как правило, образуется в результате транслокации большей части длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю хромосому. Одновременно небольшой участок длинного плеча 9-й хромосомы перемещается на 22-ю хромосому, то есть имеет место взаимная транслокация, обозначаемая как t(9;22). При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, называемого с-abl, из обычного положения на хромосоме 9 в новое место на 22 хромосоме, называемое bcr. В результате образуется новый химерный ген bcr/abl. Белок - продукт этого химерного гена, функционирует как тирозинкиназа, идентичная продукту гена с-abl, но с повышенной ферментативной активностью. Непосредственным следствием этих генетических перестроек в клетках- предшественниках гемопоэза является увеличение их количества у больных с ХМЛ во много раз, по сравнению с контролем. При этом они производят огромное количество относительно зрелых и функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и В-лимфоцитов, которые в течение какого-то времени обеспечивают все потребности организма в клетках крови. Вместе с тем такое состояние гемопоэза у подавляющего большинства больных с ХМЛ сохраняется недолго. В ходе прогрессирования заболевания, тесно связанного с дальнейшим усложнением кариотипа Рh-позитивных клеток, верховенство в гемопоэзе получают злокачественные клоны клеток, которые в значительной мере утрачивают свой исходный дифференцировочный потенциал, что проявляется присоединением анемии, тромбоцитопении, а так же формированием очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, лимфоузлах, коже…

Течение заболевания. Для ХМЛ характерно 3х фазное течение: хроническая, акселерации и бластного криза или терминальная. В хронической стадии клинические признаки поначалу могут практически отсутствовать, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Фаза акселерации характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии или фазе бластногокриза состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии. У 50% больных хроническая фаза трансформируется непосредственно в бластный криз. Более чем у 85% пациентов заболевание выявляется в хронической фазе. Продолжительность хронической фазы от 3 до 6 лет. Трансформация хронической фазы в первые 2 года после установления диагноза маловероятна (в последующем ее вероятность составляет 20-25% в год). Фаза акселерации характеризуется нарастанием гематологических и клинических проявлений заболевания (лейкоцитоза, омоложения лейкоцитарной формулы, органомегалии, симптомов интоксикации), рефрактерности к проводимой терапии.

Клиническая картина. Традиционное описание хронического миелолейкоза включает несколько стадий, или фаз. Большинство наблюдаемых врачами пациентов находятся в хронической, или стабильной, стадии, средняя продолжительность которой равняется 3-4 годам. Далее хроническая стадия болезни трансформируется в фазу акселерации и бластный криз. У большинства больных хронический миелолейкоз начинается исподволь. В некоторых случаях он может быть диагностирован по анализу крови, сделанному на фоне полного соматического благополучия. Другие пациенты могут предъявлять жалобы на слабость, недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита, повышенную потливость ночам или иметь симптомы, обусловленные увеличением размером селезенки (раннее насыщение, боли и (или) наличие опухолевой массы в левой верхней половине живота). Менее характерны тромбозы и кровотечения, связанные с дисфункцией гранулоцитов и тромбоцитов. Реже на первый план выступают проявления лейкостаза или высокого тромбоцитоза: сосудистые тромбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм, нарушения зрения или функций головного мозга с головной болью, заторможенностью и потерей ориентации в окружающем, дыхательная недостаточность. Наконец, у части пациентов дебютом заболевания может стать острый лейкоз со всеми связанными с ним проявлениями. Гематологическая картина хронической стадии у большинства больных с ХМЛ сходна. Она характеризуется постепенно нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом влево лейкоцитарной формулы разной степени выраженности (вплоть до промиелоцитов и единичных бластов), увеличением количества эозинофилов, базофилов и тромбоцитов, большим количеством клеток в костном мозге и спленомегалией.

Критерии ВОЗ для фазы акселерации:

* 10-19% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге;

* ≥20% базофильных гранулоцитов в периферической крови;

* персистирующая тромбоцитопения (<100х10 9 /л), не связанная с терапией;

* персистирующий тромбоцитоз (>1000x10 9 /л), резистентный к терапии;

* спленомегалия и лейкоцитоз, резистентные к терапии;

* цитогенетические признаки клональной эволюции.

Терминальная стадия, или бластный криз ХМЛ, может протекать по-разному. Обычно в клинической картине доминируют резкая слабость, длительные ноющие, а иногда и очень сильные боли в костях и суставах, периодическое повышение температуры тела до 38-39°С, сопровождающееся ознобом, проливными потами и снижением массы тела. Как правило, на этой стадии происходит быстрое увеличение размеров селезенки, осложняющееся ее инфарктом, и печени. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Налицо тяжелый геморрагический диатез. В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли. Гематологические проявления терминальной стадии ХМЛ у 80-85 % больных представлены увеличением содержания бластов в костном мозге и (или) в крови выше 30 %. При этом отмеченных выше клинических проявлений хронической стадии заболевания в течении 1-2 лет может и не быть.

Диагностика. Мысль о возможности наличия у больного хронического миелолейкоза должна возникать у врача при обнаружении в крови немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза с разной степенью выраженности омоложения лейкоцитарной формулы. Это нередко сопровождается увеличением в крови содержания базофилов и эозинофилов. В сыворотке крови повышается содержание ЛДГ и солей мочевой кислоты. Другим важным клиническим признаком ХМЛ можно считать увеличение размеров селезенки. Для подтверждения диагноза важно выявить низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах и отмеченные выше изменения хромосом. В случае отсутствия видимых под микроскопом изменений кариотипа оправдано молекулярно-биологическое исследование на предмет выявления специфических перестроек генов ABL и BCR.

В хронической фазе в общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз (обычно более 25x10 9 /л, часто 100-300 x10 9 /л и более), омоложение лейкоцитарной формулы, базофилия, эозинофилия; обычно анемия, уровень тромбоцитов нормальный или повышенный.

Снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекционных заболеваний).

Повышение уровня лактатдегидрогеназы и солей мочевой кислоты в сыворотке крови.

В миелограмме миелоидная гиперплазия костного мозга (бластоз менее 10% в хронической фазе, более 10% в фазе акселерации, более 20% бластов + промиелоцитов в бластном кризе); гистологически - фиброз костного мозга.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования крови и костного мозга выявляют Ph-хромосому и химерный ген BCR-ABL.

Лечение хронического миелолейкоза .

Обследование и лечение пациентов с ХМЛ проводят преимущест­венно в амбулаторных условиях.

Показания к госпитализации пациентов с ХМЛ возникают в связи с осложнениями, обусловленными прогрессированием заболевания или ле­чением (выраженная интоксикация, инфаркт селезенки, проявления лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза, тяжелая анемия, тромбоцитопения с кровоточивостью, глубокая гранулоцитопения, инфекционные осложне­ния, органная токсичность III-IV степени), а также в связи с необходимо­стью выполнения сложных лечебных мероприятий (аллогенной транс­плантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с клиниче­ским протоколом, полихимиотерапии в фазе бластного криза).

Подбор и оценку эффективности терапии иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, интерфероном альфа, смену терапии при ее непереносимости или неэффективности, отбор и первичное обследование пациентов для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, контроль динамики заболевания проводят в амбулаторных и ста­ционарных организациях здравоохранения областного и республиканско­го уровней, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Поддерживающую терапию иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, бусульфаном, интерфероном альфа с контролем общего анализа крови проводят в амбулаторных и стационарных организациях здравоохранения районного, областного и республиканского уровня, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с подбором пар донор-реципиент, предварительным обследованием и посттрансплантационным мониторингом пациентов с количественным опре­делением BCR-ABL гена проводят в Республиканском центре трансплан­тологии и клеточных биотехнологий.

Лечение в хронической фазе заболевания.

1. Иматиниб 400 мг в сутки внутрь. При снижении уровня нейтрофильных гранулоцитов периферической крови менее 1х10 9 /л прием лекар­ственного средства прерывают и возобновляют при восстановлении уров­ня нейтрофильных гранулоцитов в редуцированной дозе (не менее 300 мг в сутки); перерыв в лечении и редукция дозы лекарственного средства не­обходима также при снижении уровня тромбоцитов менее 50x10 9 /л. Для коррекции глубокой нейтропении и тяжелой анемии могут применяться лекарственные средства гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, эритропоэтин). При развитии органной токсичности III-IV степени тяжести возникает необходимость в снижении дозы иматиниба (не менее 300 мг в сутки).

Критерии эффективности терапии.

1. Гематологический ответ:

полная гематологическая ремиссия (далее-ПГР): лейкоциты в общем анализе крови не более 10*10 9 /л, тромбоциты - не более 450*10 9 /л, отсут­ствие в лейкоцитарной формуле незрелых гранулоцитов и менее 5% базофильных гранулоцитов; селезенка не пальпируется.

Цитогенетический ответ:

полная цитогенетическая ремиссия - отсутствие Ph-позитивных кле­ток в крови и костном мозге;

минимальный цитогенетический ответ - наличие 66-95% Ph- позитивных клеток.

Молекулярный ответ (оценивают по периферической крови):

Контроль эффективности терапии.

Целью терапии является достижение ПГР, полной цитогенетической ремиссии, БМолО и ПМолО. Контроль эффективности терапии проводят через 3, 6, 12 и 18 меся­цев после её начала.

при достижении ПГР продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при отсутствии ПГР применяют альтернативные варианты терапии (нилотиниб, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых кле­ток, лекарственные средства интерферона альфа).

6 месяцев - включает цитогенетическое исследование костного мозга:

при достижении ЧЦР или МЦО продолжают терапию в прежних до­зах или повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переносимости);

при отсутствии цитогенетической ремиссии или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэти­ческих стволовых клеток.

12 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР продолжают терапию в прежних дозах или по­вышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переноси­мости);

при достижении МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или ци­тогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную транспланта­цию гемопоэтических стволовых клеток.

18 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга, если не достигнута полная цитогенетическая ремиссия через 12 месяцев от начала лечения:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР, МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600- 800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;

Обследование пациентов в полной цитогенетической ремиссии:

количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL каж­дые 3 месяца (с цитогенетическим исследованием костного мозга каждые 12-18 месяцев для обнаружения клональной эволюции);

при обнаружении повышения экспрессии химерного гена BCR-ABL повторяют исследование через 1 месяц;

при значительном повышении экспрессии химерного гена BCR-ABL, свидетельствующем о резистентности к иматинибу, переходят на нилоти­ниб.

Другие лекарственные средства и методы лечения в хроническойфазе.

Нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки внутрь. Применяют при неперено­симости иматиниба либо отсутствии или утрате эффекта терапии.

Гидроксикарбамид применяют в начальной дозе 20-40 мг/кг/сутки внутрь, затем по достижении эффекта в поддерживающей дозе 10-30 мг/кг/сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализа­ции общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непереносимости иматиниба.

Бусульфан применяют в начальной дозе 60 мкг/кг (1,8 мг/м 2) в сутки (до 4 мг в сутки), затем в поддерживающей дозе до 0,5-2 мг в сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непе­реносимости иматиниба.

Интерферон альфа применяют в дозе 3 000 000 ME подкожно 3 раза в неделю для контроля уровня лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых паци­ентов и при непереносимости иматиниба.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток применяют в хронической фазе заболевания (оптимально в течение не бо­лее 1 года после установления диагноза) у пациентов в возрасте моложе 50 лет при наличии HLA-совместимого родственного донора, а также у пациентов моложе 40 лет при отсутствии родственного и наличии HLA-совместимого неродственного донора. Аллогенную трансплантацию ге­мопоэтических стволовых клеток применяют у первичных пациентов, а также при непереносимости иматиниба, отсутствии либо утрате лечебного эффекта лекарственного средства.

Лечение в фазе акселерации и бластном кризе.

1. При установлении диагноза в фазе акселерации или бластном кризе ранее нелеченным пациентам назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки внутрь.

   При развитии фазы акселерации или бластного криза на фоне лечения иматинибом назначают нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   При возникновении рецидива после аллогенной транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки либо нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   Пациентам с бластным кризом при непереносимости иматини­ба или нилотиниба, отсутствии либо утрате их лечебного эффекта назна­чают полихимиотерапию острых лейкозов в соответствии с вариантом бластного криза (миелобластный или лимфобластный).

   При наличии спленомегалии, резистентной к проведенному ме­дикаментозному лечению рекомендуется проведение курса лучевой тера­пии на область селезенки.

Прогноз . В целом прогноз ХМЛ малоблагоприятный. Среди неблагоприятных прогностических факторов фигурируют: пожилой возраст больных, выраженность спленомегалии, низкое количество тромбоцитов, высокое содержание бластов и базофилов в крови и костном мозге, а также уровень поломки bcr-гена. Поэтому единственным методом лечения ХМЛ, позволяющим достичь излечения, является трансплантация костного мозга, которая на ранних стадиях заболевания должна проводиться с учетом возможного риска развития осложнений самой трансплантации.

Опухолевые патологии нередко затрагивают и кровеносную систему. Одним из опаснейших патологических состояний является хронический миелолейкоз – это , характеризующееся беспорядочным размножением и ростом кровяных клеток. Данную патологию еще называют миелоидным лейкозом хронической формы.

Заболевание редко поражает представителей детского и подросткового возраста, чаще обнаруживаясь у 30-70-летних пациентов чаще мужского пола.

Что такое хронический миелолейкоз?

По сути, миелоидный лейкоз является опухолью, образующейся из ранних миелоидных клеток. Патология носит клоновый характер и среди всех гемобластозов составляет порядка 8,9% случаев.

Для миелоидного хронического лейкоза характерно бессимптомное развитие. Для диагностики необходимо провести анализ мазка крови, а также нужна костномозговая проба, взятая аспирационно (посредством тонкой иглы).

Для хронического миелолейкоза типично повышение в составе крови специфической разновидности лейкоцитов, называемых гранулоцитами. Формируются они в красном костномозговом веществе и в больших количествах проникают в кровь в несозревшем виде. При этом количество нормальных лейкоцитарных клеток снижается.

Причины

Этиологические факторы миелолейкоза хронического характера до сих пор являются предметом изучения и вызывают у ученых немало вопросов.

Достоверно выявлено, что на развитии хронического миелоидного лейкоза сказываются факторы:

1. Радиоактивное облучение. Одним из доказательств подобной теории служит тот факт, что среди японцев, находящихся в зоне поражения атомной бомбы (случай с Нагасаки и Хиросимой), участились случаи развития хронической формы миелолейкоза;
2. Влияние вирусов, электромагнитных лучей и веществ химического происхождения. Подобная теория является спорной и окончательного признания пока не получила;
3. Наследственно обусловленный фактор. Исследования показали, что у лиц, обладающих нарушениями хромосомного характера, вероятность возникновения миелоидного лейкоза повышается. Обычно это пациенты с синдромом Дауна или Клайнфелтера и пр.;
4. Прием некоторых медикаментов вроде цитостатиков, использующихся при лечении опухолей совместно с облучением. Кроме того, опасными в этом плане для здоровья препаратами могут оказаться алкены, спирты и альдегиды. Весьма отрицательно на самочувствии пациентов с миелолейкозом отражается никотиновая зависимость, усугубляющая состояние больных.

Структурные нарушения в красных костномозговых клеточных хромосомах приводят к рождению новых ДНК, обладающих аномальной структурой. В результате начинают производиться клоны аномальных клеток, которые постепенно вытесняют нормальные до такой степени, что их процентное количество в красном костном мозге становится превалирующим.

В итоге аномальные клетки множатся бесконтрольно, по аналогии с раковыми. Причем естественной их гибели по общепринятым традиционным механизмам не происходит.

Понятие о хроническом миелолейкозе и его причинах появления, расскажет следующее видео:

Попадая в общий кровоток, эти недозревшие до полноценных лейкоцитов клетки не справляются с основной своей задачей, что становится причиной отсутствия иммунной защиты и резистентности к воспалениям, аллергическим агентам со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Фазы

Развитие миелоидного лейкоза хронической формы происходит в три последовательных фазы.

• Фаза хроническая. Длится такая стадия около 3,5-4 лет. Обычно именно с ней большинство пациентов попадают к специалисту. Хронической фазе свойственно постоянство, потому как у больных наблюдается минимально возможный набор симптомокомплексных проявлений. Они бывают настолько незначительными, что пациенты временами и вовсе не придают им значения. Подобная стадия может обнаружиться при случайной сдаче анализа крови.
• Акселеративная фаза. Характеризуется активацией патологических процессов и быстрым увеличением недозрелых лейкоцитов в составе крови. Длительность периода акселерации составляет год-полтора. Если лечебный процесс подобран адекватно и начат вовремя, то вероятность возвращения патологического процесса на хроническую фазу возрастает.
• Бластный криз или терминальная фаза. Это стадия обострения, длится она не более полугода и заканчивается летально. Для нее характерно почти абсолютное замещение красных костномозговых клеток аномальными злокачественными клонами.

В целом патологии присущ лейкемический сценарий развития.

Симптомы

Клиническая картина миелолейкоза различается в соответствии с фазой патологии. Но можно выделить и общую симптоматику.

Пациенты отмечают беспричинное похудение, вялость, отсутствие аппетита. В процессе развития заболевания наблюдается характерное увеличение печени, селезенки, симптоматика геморрагического происхождения. У пациентов возникает склонность к кровоточивости, кожные покровы бледнеют, беспокоят костные боли, ночная гиперпотливость.

Хроническая стадия

Для этой стадии хронического миелолейкоза типичны такие проявления:

1. Слабовыраженная симптоматика, свойственная хронической усталости. Общее самочувствие ухудшается, беспокоит бессилие, похудение;
2. В связи с увеличением объемов селезенки, пациент отмечает быстрое насыщение при приеме пищи, в левой области живота часто возникает болезненность;
3. В исключительных случаях возникает редкая симптоматика, связанная с тромбообразованием либо разжижением крови, головными болями, нарушениями памяти и внимания, зрительными расстройствами, одышкой, инфарктом миокарда.
4. У мужчин на этой фазе может развиться чересчур долгая, вызывающая болевые проявления эрекция или приапический синдром.

Акселеративная

Акселеративная стадия характеризуется резким увеличением выраженности патологической симптоматики. Быстро прогрессирует анемия, а терапевтическое действие препаратов цитостатической группы заметно падает.

Лабораторная диагностика крови показывает стремительное увеличение лейкоцитарных клеток.

Терминальная

Для фазы бластного криза хронического миелолейкоза характерно общее ухудшение клинической картины:

• У пациента наблюдается ярко выраженная лихорадочная симптоматика, но без инфекционной этиологии. Температура может подниматься до 39°С, вызывая ощущение сильнейшей дрожи;
• Интенсивно проявляется геморрагическая симптоматика, обусловленная кровотечениями через кожу, кишечные оболочки, слизистые ткани и пр.;
• Резкая слабость, граничащая с истощением;
• Селезенка достигает невероятных размеров и легко пальпируется, что сопровождается тяжестью и болезненностью в животе слева.

Терминальная стадия обычно заканчивается летально.

Методы диагностики

Диагностикой этой формы заведует гематолог. Именно он проводит осмотр и назначает лабораторный , ультразвуковую диагностику области живота. Дополнительно проводится костномозговая пункция или биопсия, биохимия и цитохимические исследования, цитогенетический анализ.

Картина крови

Для хронического миелолейкоза типична такая картина крови:

• На хронической стадии на долю миелобластов в костномозговой жидкости или крови приходится порядка 10-19%, а базофилов – более 20%;
• На терминальном этапе лимфобласты и миелобласты превышают 20%-ный порог. При проведении биопсического исследования костномозговой жидкости обнаруживаются крупные скопления бластов.

Лечение

Терапевтический процесс лечения хронического миелолейкоза складывается из таких направлений:

1. Химиотерапия;
2. Костномозговая пересадка;
3. Облучение;
4. Лейкоферез;
5. Эктомия селезенки

Химиотерапевтическое лечение предполагает применение традиционных препаратов вроде Миелосана, Цитозара, Гидроксиуреа и пр. Используются и новейшие препараты последнего поколения – Спрайсел или Гливек. Также показано употребление медикаментов на основе гидроксимочевины, Интерферон-α и пр.

Существует вариант полного выздоровления пациента, достигнуть которого можно только посредством костномозговой пересадки. Для этого подбирается донор среди родственников, хотя возможно донорство и посторонних лиц.

После пересадки у пациента отсутствует иммунная защита, поэтому он находится в стационаре до момента приживаемости донорских клеток. Постепенно костномозговая деятельность приходит в норму и пациент выздоравливает.

Если химиотерапия не оказывает необходимой эффективности, используется облучение. Эта процедура основана на применении гамма-лучей, которыми воздействуют на зону расположения селезенки. Задачей подобного лечения является остановка роста или уничтожение аномальных клеток.

В исключительных ситуациях показано удаление селезенки. Подобное вмешательство осуществляется преимущественно на фазе бластного криза. В результате общее течение патологии значительно улучшается, а эффективность лечения медикаментами возрастает.

Когда лейкоцитарный уровень достигает чрезмерно высоких показателей, проводится лейкоферез. Эта процедура практически идентична плазмаферезному кровоочищению. Нередко лейкоферез включают в комплексную терапию медикаментозными средствами.

Прогноз продолжительности жизни

Основная масса пациентов умирает в акселеративную и терминальную стадию патологического процесса. Около 7-10% умирают после диагностирования миелолейкоза в первые 24 месяца. А после бластного криза выживаемость может длиться около 4-6 месяцев.

Если удастся добиться ремиссии, то пациент может прожить после терминальной стадии около года.

Подробный видеоролик о диагностике и терапии хронического миелолейкоза:

– злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.

Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.

В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями. Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток.

Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение. При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния. Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения . Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток. Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.

Симптомы хронического миелолейкоза

Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.

На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.

О начале фазы акселерации хронического миелолейкоза может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.

Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.

Диагностика хронического миелолейкоза

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.

Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.

Лечение хронического миелолейкоза

Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. Радиотерапию обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией . При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном.

В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы . При хлоромах назначают радиотерапию.

Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов. При наличии показаний осуществляют спленэктомию . Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.

Прогноз хронического миелолейкоза

Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100x10 9 /л, тромбоцитопению менее 150x10 9 /л, тромбоцитоз более 500х10 9 /л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.

Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.