Опухолевые патологии нередко затрагивают и кровеносную систему. Одним из опаснейших патологических состояний является хронический миелолейкоз – это , характеризующееся беспорядочным размножением и ростом кровяных клеток. Данную патологию еще называют миелоидным лейкозом хронической формы.

Заболевание редко поражает представителей детского и подросткового возраста, чаще обнаруживаясь у 30-70-летних пациентов чаще мужского пола.

Что такое хронический миелолейкоз?

По сути, миелоидный лейкоз является опухолью, образующейся из ранних миелоидных клеток. Патология носит клоновый характер и среди всех гемобластозов составляет порядка 8,9% случаев.

Для миелоидного хронического лейкоза характерно бессимптомное развитие. Для диагностики необходимо провести анализ мазка крови, а также нужна костномозговая проба, взятая аспирационно (посредством тонкой иглы).

Для хронического миелолейкоза типично повышение в составе крови специфической разновидности лейкоцитов, называемых гранулоцитами. Формируются они в красном костномозговом веществе и в больших количествах проникают в кровь в несозревшем виде. При этом количество нормальных лейкоцитарных клеток снижается.

Причины

Этиологические факторы миелолейкоза хронического характера до сих пор являются предметом изучения и вызывают у ученых немало вопросов.

Достоверно выявлено, что на развитии хронического миелоидного лейкоза сказываются факторы:

1. Радиоактивное облучение. Одним из доказательств подобной теории служит тот факт, что среди японцев, находящихся в зоне поражения атомной бомбы (случай с Нагасаки и Хиросимой), участились случаи развития хронической формы миелолейкоза;
2. Влияние вирусов, электромагнитных лучей и веществ химического происхождения. Подобная теория является спорной и окончательного признания пока не получила;
3. Наследственно обусловленный фактор. Исследования показали, что у лиц, обладающих нарушениями хромосомного характера, вероятность возникновения миелоидного лейкоза повышается. Обычно это пациенты с синдромом Дауна или Клайнфелтера и пр.;
4. Прием некоторых медикаментов вроде цитостатиков, использующихся при лечении опухолей совместно с облучением. Кроме того, опасными в этом плане для здоровья препаратами могут оказаться алкены, спирты и альдегиды. Весьма отрицательно на самочувствии пациентов с миелолейкозом отражается никотиновая зависимость, усугубляющая состояние больных.

Структурные нарушения в красных костномозговых клеточных хромосомах приводят к рождению новых ДНК, обладающих аномальной структурой. В результате начинают производиться клоны аномальных клеток, которые постепенно вытесняют нормальные до такой степени, что их процентное количество в красном костном мозге становится превалирующим.

В итоге аномальные клетки множатся бесконтрольно, по аналогии с раковыми. Причем естественной их гибели по общепринятым традиционным механизмам не происходит.

Понятие о хроническом миелолейкозе и его причинах появления, расскажет следующее видео:

Попадая в общий кровоток, эти недозревшие до полноценных лейкоцитов клетки не справляются с основной своей задачей, что становится причиной отсутствия иммунной защиты и резистентности к воспалениям, аллергическим агентам со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Фазы

Развитие миелоидного лейкоза хронической формы происходит в три последовательных фазы.

• Фаза хроническая. Длится такая стадия около 3,5-4 лет. Обычно именно с ней большинство пациентов попадают к специалисту. Хронической фазе свойственно постоянство, потому как у больных наблюдается минимально возможный набор симптомокомплексных проявлений. Они бывают настолько незначительными, что пациенты временами и вовсе не придают им значения. Подобная стадия может обнаружиться при случайной сдаче анализа крови.
• Акселеративная фаза. Характеризуется активацией патологических процессов и быстрым увеличением недозрелых лейкоцитов в составе крови. Длительность периода акселерации составляет год-полтора. Если лечебный процесс подобран адекватно и начат вовремя, то вероятность возвращения патологического процесса на хроническую фазу возрастает.
• Бластный криз или терминальная фаза. Это стадия обострения, длится она не более полугода и заканчивается летально. Для нее характерно почти абсолютное замещение красных костномозговых клеток аномальными злокачественными клонами.

В целом патологии присущ лейкемический сценарий развития.

Симптомы

Клиническая картина миелолейкоза различается в соответствии с фазой патологии. Но можно выделить и общую симптоматику.

Пациенты отмечают беспричинное похудение, вялость, отсутствие аппетита. В процессе развития заболевания наблюдается характерное увеличение печени, селезенки, симптоматика геморрагического происхождения. У пациентов возникает склонность к кровоточивости, кожные покровы бледнеют, беспокоят костные боли, ночная гиперпотливость.

Хроническая стадия

Для этой стадии хронического миелолейкоза типичны такие проявления:

1. Слабовыраженная симптоматика, свойственная хронической усталости. Общее самочувствие ухудшается, беспокоит бессилие, похудение;
2. В связи с увеличением объемов селезенки, пациент отмечает быстрое насыщение при приеме пищи, в левой области живота часто возникает болезненность;
3. В исключительных случаях возникает редкая симптоматика, связанная с тромбообразованием либо разжижением крови, головными болями, нарушениями памяти и внимания, зрительными расстройствами, одышкой, инфарктом миокарда.
4. У мужчин на этой фазе может развиться чересчур долгая, вызывающая болевые проявления эрекция или приапический синдром.

Акселеративная

Акселеративная стадия характеризуется резким увеличением выраженности патологической симптоматики. Быстро прогрессирует анемия, а терапевтическое действие препаратов цитостатической группы заметно падает.

Лабораторная диагностика крови показывает стремительное увеличение лейкоцитарных клеток.

Терминальная

Для фазы бластного криза хронического миелолейкоза характерно общее ухудшение клинической картины:

• У пациента наблюдается ярко выраженная лихорадочная симптоматика, но без инфекционной этиологии. Температура может подниматься до 39°С, вызывая ощущение сильнейшей дрожи;
• Интенсивно проявляется геморрагическая симптоматика, обусловленная кровотечениями через кожу, кишечные оболочки, слизистые ткани и пр.;
• Резкая слабость, граничащая с истощением;
• Селезенка достигает невероятных размеров и легко пальпируется, что сопровождается тяжестью и болезненностью в животе слева.

Терминальная стадия обычно заканчивается летально.

Методы диагностики

Диагностикой этой формы заведует гематолог. Именно он проводит осмотр и назначает лабораторный , ультразвуковую диагностику области живота. Дополнительно проводится костномозговая пункция или биопсия, биохимия и цитохимические исследования, цитогенетический анализ.

Картина крови

Для хронического миелолейкоза типична такая картина крови:

• На хронической стадии на долю миелобластов в костномозговой жидкости или крови приходится порядка 10-19%, а базофилов – более 20%;
• На терминальном этапе лимфобласты и миелобласты превышают 20%-ный порог. При проведении биопсического исследования костномозговой жидкости обнаруживаются крупные скопления бластов.

Лечение

Терапевтический процесс лечения хронического миелолейкоза складывается из таких направлений:

1. Химиотерапия;
2. Костномозговая пересадка;
3. Облучение;
4. Лейкоферез;
5. Эктомия селезенки

Химиотерапевтическое лечение предполагает применение традиционных препаратов вроде Миелосана, Цитозара, Гидроксиуреа и пр. Используются и новейшие препараты последнего поколения – Спрайсел или Гливек. Также показано употребление медикаментов на основе гидроксимочевины, Интерферон-α и пр.

Существует вариант полного выздоровления пациента, достигнуть которого можно только посредством костномозговой пересадки. Для этого подбирается донор среди родственников, хотя возможно донорство и посторонних лиц.

После пересадки у пациента отсутствует иммунная защита, поэтому он находится в стационаре до момента приживаемости донорских клеток. Постепенно костномозговая деятельность приходит в норму и пациент выздоравливает.

Если химиотерапия не оказывает необходимой эффективности, используется облучение. Эта процедура основана на применении гамма-лучей, которыми воздействуют на зону расположения селезенки. Задачей подобного лечения является остановка роста или уничтожение аномальных клеток.

В исключительных ситуациях показано удаление селезенки. Подобное вмешательство осуществляется преимущественно на фазе бластного криза. В результате общее течение патологии значительно улучшается, а эффективность лечения медикаментами возрастает.

Когда лейкоцитарный уровень достигает чрезмерно высоких показателей, проводится лейкоферез. Эта процедура практически идентична плазмаферезному кровоочищению. Нередко лейкоферез включают в комплексную терапию медикаментозными средствами.

Прогноз продолжительности жизни

Основная масса пациентов умирает в акселеративную и терминальную стадию патологического процесса. Около 7-10% умирают после диагностирования миелолейкоза в первые 24 месяца. А после бластного криза выживаемость может длиться около 4-6 месяцев.

Если удастся добиться ремиссии, то пациент может прожить после терминальной стадии около года.

Подробный видеоролик о диагностике и терапии хронического миелолейкоза:

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

• К каким докторам следует обращаться если у Вас Хронический миелолейкоз

Что такое Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз - заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Что провоцирует Хронический миелолейкоз

В структуре заболеваемости гемобластозами хронический миелолейкоз занимает пятое место (8,9% случаев). Нестандартизованный среднегодовой показатель заболеваемости на 100 000 населения составляет 1 случай. Он диагностируется редко в детском и юношеском возрасте, хронический миелолейкоз одинаково часто встречается среди мужчин и женщин, болеют обычно люди в возрасте 30—70 лет, в детском и юношеском возрасте заболевание встречается редко.

Патогенез (что происходит?) во время Хронического миелолейкоза

Значительное увеличение числа случаев хронического миелолейкоза в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев хронического миелолейкоза выявляется Ph "-хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph"-негативного варианта заболевания.

Митотический индекс и индекс метки промиелоцитов, миелоцитов костного мозга и периферической крови у больных хроническим миелолейкозом не отличаются от нормативных показателей, в то время как фракция миелобластов характеризуется кинетическими параметрами, обнаруживаемыми при остром миелобластном лейкозе.

Симптомы Хронического миелолейкоза

В 86-88 % случаев хронического миелолейкоза в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга выявляется Ph"-хромосома. Характерным является отсутствие ее в лимфоцитах. Количество клеток с Ph"-хромосомой в костном мозге составляет около 98-100%. Вариант хронического миелолейкоза с отсутствием филадельфийской хромосомы встречается редко, отличается более неблагоприятным течением и меньшей средней продолжительностью жизни больных.

Выделяют хроническую, прогрессирующую и острую (бластный криз) стадии хронического миелолейкоза, характеризующиеся комплексом определенных признаков (таблица).

Примерная формулировка диагноза:

• Хронический миелолейкоз (с наличием или отсутствием Ph "-хромосомы) в хронической стадии с несколько увеличенной селезенкой, печенью, небольшим лейкоцитозом и тромбоцитозом.
• Хронический миелолейкоз в прогрессирующей стадии с выраженным увеличением селезенки и печени, нарастанием лейкоцитоза, анемии, тромбоцитопении, оссалгиями.
• Хронический миелолейкоз в стадии властного криза, резистентный к цитостатической терапии, с глубокой анемией, тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом различной локализации, увеличением селезенки, печени, оссалгиями, интоксикацией.

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.

У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.

Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Предвидеть приближение властного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph"-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение хронического миелолейкоза рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.

Диагностика Хронического миелолейкоза

Стадия течения хронического миелолейкоза устанавливается на основании комплекса клинических данных и изменений со стороны кроветворения с учетом данных гемограммы, миелограммы, гистологического исследования. Иногда недостаточно явная клинико-гематологическая картина на начальном этапе хронической стадии заболевания не позволяет уверенно поставить диагноз хронического миелолейкоза. В этих случаях важное значение для диагностики имеет обнаружение Ph"-хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга (следует помнить о вариантах хронического миелолейкоза без Ph"-хромосомы).

Иногда приходится дифференцировать хронический миелолейкоз с идиопатическим миелофиброзом (остеомиелосклерозом), при котором в течение многих лет лейкоцитоз в крови не достигает высоких цифр, обнаруживается увеличение селезенки и печени; в трепанобиоптате костного мозга выявляется значительное разрастание фиброзной ткани. В гемограмме при миелофиброзе может наблюдаться тромбоцитоз, в костном мозге — мегакариоцитоз, гиперплазия эритроцитного ростка, иногда сочетающаяся с увеличением количества эритроцитов в периферической крови. В отличие от хронического миелолейкоза не обнаруживается Ph"-хромосома, отмечается характерная рентгенологическая картина костей скелета; прохождение иглы при пункции грудины и трепанобиопсии подвздошной кости затруднено.

Лечение Хронического миелолейкоза

Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.

При лейкоцитозе 30-50*10 9 /л назначают миелосан по 2-4 мг/сут, при лейкоцитозе до 60- 150*10 9 /л и доза его повышается до 6 мг/сут, при более высоком лейкоцитозе суточная доза препарата может быть увеличена до 8 мг. Цитопенический эффект начинает проявляться не ранее чем на 10-й день после начала приема миелосана. Нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3-6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250-300 мг. В дальнейшем назначается поддерживающая терапия в виде приема 2-4 мг миелосана 1 раз в неделю или периодически проводят курсы миелосанотерапии при появлении первых признаков обострения процесса (повышение количества лейкоцитов до 20-25*10 9 /л, увеличение размеров селезенки) число тромбоцитов уменьшается до 100*10 9 /л, прием миелосана временно прекращают.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100* 10 9 /л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7-20*10 9 /л. Дальнейшее поддерживающее лечение миелосаном назначают не ранее чем через 1 мес. после отмены лучевой терапии.

В прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза применяют моно- и полихимиотерапию.
Миелобромол назначают при значительном лейкоцитозе, в случаях недостаточной эффективности миелосана по 125-250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови. Нормализация гемограммы обычно наступает через 2-3 нед от начала лечения. Для поддерживающей терапии применяют миелобромол в дозах 125-250 мг 1 раз в 5-7-10 дней.

Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие противолейкозные средства малоэффективны, его назначают по 6- 10 мг/сут однократно, 1 раз в 4-6-10 и более дней. Интервалы между отдельными приемами зависят от скорости и степени уменьшения числа лейкоцитов и размеров селезенки. Лечение допаном прекращают при снижении количества лейкоцитов до 5-7*10 9 /л. Поскольку возможно появление диспепсических явлений, препарат назначают после ужина

с последующим приемом снотворного средства. Допан может быть рекомендован и для поддерживающего лечения по 6- 10 мг 1 раз в 2-4 нед под контролем данных гемограммы.

Гексафосфамид показан в основном в случаях развившейся резистентности к миелосану, допану, миелобромолу и лучевой терапии. При числе лейкоцитов в крови более 100*10 9 /л его назначают по 20 мг в день, а при 40-60*10 9 /л - по 10-20 мг 2 раза в неделю. Дозу уменьшают в зависимости от темпа снижения количества лейкоцитов. При их снижении до 10-15*10 9 /л препарат отменяют. Курсовая доза составляет в среднем 140-600 мг, курс лечения 10-30 дней. Положительная динамика в ответ на лечение гексафосфамидом появляется, как правило, через 1-2 нед. Поддерживающую терапию гексафосфамидом проводят в дозах 10 и 20 мг 1 раз в 5, 7, 10 или 15 дней.

При лечении прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза используют программы АВАМП или ЦВАМП. АВАМП назначают в виде 1% 2- или 10-дневных курсов с интервалом 10 дней. Она включает цитозар (30 мг/м внутримышечно в 1-й и 8-й день), метотрексат (12 мг/м внутримышечно на 2-й, 5-й и 9-й день), винкристин (1,5 мг/м 2 внутривенно на 3-й и 10-й день), 6-меркаптопурин (60 мг/м 2 ежедневно), преднизолон (50-60 мг/сут при тромбоцитопении менее 100*10 9 /л). При сохранном тромбоцитопоэзе, гипертромбоцитозе и количестве лейкоцитов, превышающем 40*10 9 /л, преднизолон назначать не следует. Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутримышечно вводится циклофосфан в дозе 200-400 мг. Курсы полихимиотерапии проводят 3-4 раза в год. В перерывах между ними назначают миелосан по общепринятой методике и 6-меркаптопурин (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).

Средством выбора при хроническим миелолейкозе, включая властные кризы, является гидроксикарбамид. Противопоказания к применению его: лейкопения (ниже 3*10 9 /л) и тромбоцитопения (ниже 100*10 9 /л). Начальная доза препарата 1600 мг/м ежедневно внутрь. При числе лейкоцитов меньше 20* 10 /л доза гидроксикарбамида снижается до 600 мг/м 2 , при их количестве 5*10 9 /л и менее лечение прекращают.

При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии прогрессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии. Срочными показаниями к лейкоцитаферезу являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство «тяжести» в голове, снижение слуха, ощущение «приливов»), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом.

При бластном кризе применяют программы химиотерапии, используемые при острых лейкозах. Развитие анемии, тромбоцитопенических геморрагии и инфекционных осложнений служит показанием к трансфузиям эритроцитной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии.

При наличии экстрамедуллярных опухолевых образований, угрожающих жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани и др.), используют лучевую терапию.

Трансплантация костного мозга может быть применена у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания. Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных.

Срочным показанием к спленэктомии при хроническим миелолейкозе является разрыв и угрожающий разрыв селезенки. К относительным показаниям относятся тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом, «блуждающая» селезенка с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопения, обусловленная явлениями гиперсплёнизма (встречается редко), выраженные гемолитические кризы.

Online Тесты

• Предрасположены ли Вы к раку груди? (вопросов: 8)

  Для того, что бы самостоятельно принять решение, насколько для Вас актуально провести генетическое тестирование на определение мутаций в гене BRCA 1 и BRCA 2 ответьте, пожалуйста, на вопросы данного теста...

Хронический миелоидный лейкоз

Что такое Хронический миелоидный лейкоз -

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) занимает третье место среди всех лейкозов. На его долю приходится около 20% случаев рака крови. На данный момент в России зарегистрировано более 3 тысяч больных. Самому маленькому из них всего 3 года, самому старшему - 90.

Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2-5%о от числа всех лейкозов. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).

Что провоцирует / Причины Хронического миелоидного лейкоза:

Как и подавляющее большинство других лейкозов, хронический миелоидный лейкоз возникает в результате приобретенного (т. е. не врожденного) повреждения хромосомного аппарата одной-единственной стволовой клетки костного мозга.

Точная причина такого изменения хромосом у пациентов с ХМЛ пока неизвестна. Скорее всего, происходит случайный обмен генетическим материалом между хромосомами, которые на определенной стадии жизни клетки расположены в непосредственной близости друг от друга.

Остается спорным вопрос о влиянии на заболеваемость ХМЛ таких факторов, как малые дозы радиации, слабое электромагнитное излучение, гербициды, инсектициды и т. д. Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации. Среди химических агентов связь с возникновением ХМЛ установлена только для бензола и иприта.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты).

Патогенез (что происходит?) во время Хронического миелоидного лейкоза:

Считается, что ключевую роль в возникновении хронического миелолейкоза играет транслокация t(9;22), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL1. При этом 1-й экзон гена ABL1 замещается различным числом 5"-концевых экзонов гена BCR. Химерные белки Bcr-Abl (один из них - белок p210BCR-ABL1) содержат N-концевые домены Bcr и С-концевые домены Abl1.

Способность химерных белков вызывать опухолевую трансформацию нормальных стволовых кроветворных клеток продемонстрирована in vitro.

Об онкогенности белка p210BCR-ABL1 свидетельствуют также эксперименты на мышах, получивших летальную дозу облучения. Когда им трансплантировали клетки костного мозга, которые были заражены несущим ген BCR-ABL1 ретровирусом, у половины мышей развивался миелопролиферагавный синдром, напоминавший хронический миелолейкоз.

Другие доказательства роли белка p210BCR-ABL1 в развитии хронического миелолейкоза следуют из экспериментов с антисмысловыми олигонуклеотидами, комплементарными транскрипту гена BCR-ABL1. Показано, что эти олигонуклеотиды подавляют рост колоний опухолевых клеток, при этом нормальные гранулоцитарные и макрофагальные колонии продолжают расти.

Слияние гена BCR с геном ABL1 приводит к тому, что увеличивается тирозинкиназная активность белка Abl1, ослабевает его способность связываться с ДНК, а связывание с актином усиливается.

В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен.

Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR. Другие исследователи эти данные опровергают.

У ряда больных развитию бластного криза сопутствуют разнообразные мутации гена TP53 и гена RB1. Изредка встречаются мутации генов RAS. Есть единичные сообщения о появлении у больных хроническим миелолейкозом белка p190BCR-ABL1 (его часто обнаруживают у больных острыми лимфобластными лейкозами и иногда у больных острыми миелоидными лейкозами), а также мутаций гена MYC.

Перед бластным кризом может происходить метилирование ДНК в локусе гена BCR-ABL1.

Есть также сведения об участии в прогрессии хронического миелолейкоза ИЛ-1бета.

Представленные данные свидетельствуют о том, что опухолевая прогрессия обусловлена несколькими механизмами, однако точная роль каждого из них неизвестна.

Симптомы Хронического миелоидного лейкоза:

Момент возникновения хронического миелоидного лейкоза , как и любого другого лейкоза, не имеет симптомов и всегда проходит незамеченным. Симптоматика развивается тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 килограмм. Большинство пациентов жалуются на общее недомогание. Они быстрее устают, и при физической работе у них может возникать одышка. В результате анемии кожа становится бледной. Пациенты могут испытывать дискомфорт в левой половине брюшной полости, вызванный увеличением селезенки. Нередко пациенты теряют в весе, отмечают усиленную потливость, похудание и неспособность переносить жару. При клиническом осмотре чаще всего единственным патологическим признаком является увеличение селезенки. Увеличения размеров печени и лимфатических узлов в ранней стадии ХМЛ практически не встречается. Примерно у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования. Иногда диагноз ХМЛ ставится уже на более агрессивной стадии - акселерации или бластного криза.

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелоз) протекает в две стадии.

Первая стадия - доброкачественная, длится несколько лет, характеризуется увеличением селезенки.

Вторая стадия - злокачественная, длится 3-6 месяцев. Селезенка, печень, лимфатические узлы увеличены, появляются лейкозные инфильтрации кожи, нервных стволов, мозговых оболочек. Развивается геморрагический синдром.

Часто регистрируются инфекционные заболевания. Типичны признаки интоксикации - слабость, потливость. Иногда первым симптомом является небольшая боль, тяжесть в левом подреберье, что связано с увеличением селезенки, в последующем бывают инфаркты селезенки. Без видимой причины поднимается температура, появляются боли в костях.

В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз (повышение уровня нейтрофильных лейкоцитов) с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся увеличением количества тромбоцитов, уменьшением содержания лимфоцитов. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без увеличения количества тромбоцитов, но с повышенным содержанием моноцитов. Часто увеличивается число базофилов, имеет место повышенный уровень эозинофилов. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками конечной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.

Болезнь протекает хронически с периодами обострения и ремиссиями. Средняя продолжительность жизни - 3-5 лет, но известны отдельные случаи длительного течения хронического миелолейкоза (до 10-20 лет). Клиническая картина зависит от стадии заболевания.

Прогноз неоднозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10% больных, каждый последующий год - чуть меньше 20%. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.

Для определения стадии заболевания и риска летального исхода используют прогностические модели. Чаще всего это модели, основанные на многофакторном анализе наиболее важных прогностических признаков. Одна из них - индекс Сокала - учитывает процент бластных клеток в крови, размеры селезенки, число тромбоцитов, дополнительные цитогенетические нарушения и возраст. В модели Тура и комбинированной модели Кантарджана учитывается число неблагоприятных прогностических признаков. К таким признакам относятся: возраст 60 лет и старше; значительная спленомегалия (нижний полюс селезенки выступает из левого подреберья на 10 см или более); содержание бластных клеток в крови или в костном мозге, равное или превышающее 3% и 5% соответственно; содержание базофилов в крови или в костном мозге, равное или превышающее 7% и 3% соответственно; уровень тромбоцитов, равный или превышающий 700000 1/мкл, а также все признаки стадии ускорения. При наличии перечисленных признаков прогноз крайне неблагоприятный; риск летального исхода в течение первого года заболевания втрое больше обычного.

Диагностика Хронического миелоидного лейкоза:

Картина крови и костного мозга В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся гипертромбоцитозом, лимфоцитопенией. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без гипертромбоцитоза, но с высоким моноцитозом. Часто увеличивается число базофилов, имеет место эозинофилия. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками терминальной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.

Диагноз хронического лейкоза устанавливается на основании жалоб, осмотра, анализов крови, биопсии, цитогенетического анализа. Помогают в установлении диагноза и такие вспомогательные методы обследования, как ПЭТ-КТ, КТ, МРТ.

Диагноз ставится по картине крови. Решающее значение имеет пункция костного мозга. Дифференциальный диагноз проводят с лимфогранулематозом и лимфосаркоматозом.

Лечение Хронического миелоидного лейкоза:

В развернутой стадии болезни назначают малые дозы миелосана, обычно в течение 20-40 дней. При падении лейкоцитов до 15 000-20 000 в 1 мкл (15-20 Г/л) переходят к поддерживающим дозам. Параллельно с миелосаном используют облучение селезенки. Кроме миелосана, возможно назначение миелоброма, 6-меркаптопурина, гексафосфамида, гидроксимочевины. На этапе бластного криза хороший результат дает комбинация препаратов: винкристин-преднизолон, цитозар-рубомицин, цитозартиогуанин. Применяют трансплантацию костного мозга.

Профилактика Хронического миелоидного лейкоза:

К каким докторам следует обращаться если у Вас Хронический миелоидный лейкоз:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Хронического миелоидного лейкоза, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:

B12-дефицитная анемия

Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов

Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина

Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов

Анемия Фанкони

Анемия, связанная со свинцовым отравлением

Апластическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Болезни тяжелых цепей

болезнь Верльгофа

Болезнь Виллебранда

болезнь Ди Гулъелъмо

болезнь Кристмаса

Болезнь Маркиафавы-Микели

Болезнь Рандю - Ослера

Болезнь тяжелых альфа-цепей

Болезнь тяжелых гамма-цепей

Болезнь Шенлейн - Геноха

Внекостномозговые поражения

Волосатоклеточный лейкоз

Гемобластозы

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов

Геморрагическая болезнь новорожденных

Гистиоцитоз злокачественный

Гистологическая классификация лимфогранулематоза

ДВС-синдром

Дефицит К-витаминзависимых факторов

Дефицит фактора I

Дефицит фактора II

Дефицит фактора V

Дефицит фактора VII

Дефицит фактора XI

Дефицит фактора XII

Дефицит фактора XIII

Железодефицитная анемия

Закономерности опухолевой прогрессии

Иммунные гемолитические анемии

Клоповое происхождение гемобластозов

Лейкопении и агранулоцитозы

Лимфосаркомы

Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари)

Лимфоцитома лимфатического узла

Лимфоцитома селезенки

Лучевая болезнь

Маршевая гемоглобинурия

Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз)

Мегакариобластный лейкоз

Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах

Механическая желтуха

Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)

Миеломная болезнь

Миелофиброз

Нарушения коагуляционного гемостаза

Наследственная a-fi-липопротеинемия

Наследственная копропорфирия

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш - Найана

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы

Наследственный дефицит фактора X

Наследственный микросфероцитоз

Наследственный пиропойкилоцитоз

Наследственный стоматоцитоз

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)

Наследственный эллиптоцитоз

Наследственный эллиптоцитоз

Острая перемежающаяся порфирия

Острая постгеморрагическая анемия

Острые лимфобластные лейкозы

Хронический миелолейкоз (хронический гранулоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз) развивается, когда в результате злокачественной трансформации и клональной миелопролиферации плюрипотентных стволовых клеток начинается значительная гиперпродукция незрелых гранулоцитов.

Заболевание изначально протекает бессимптомно. Прегрессирование хронического миелолейкоза протекает скрыто с неспецифической, «доброкачественной» стадией заболевания (недомогание, отсутствие аппетита, потеря веса), постепенно переходящей в фазу акселерации и властный криз с более выраженными симптомами болезни, такими какспленомегалия, бледность, кровоточивость, склонность к подкожным кровоизлияниям, лихорадка, лимфаденопатия и изменения кожи. Для установления диагноза необходимо исследование мазка периферической крови, аспирата костного мозга и определение филадельфийской хромосомы. Применение иматиниба значительно улучшило ответ на лечение и выживаемость больных. Способность иматиниба вызывать излечение в настоящее время изучается. Также для лечения применяются миелосупрессивные препараты (например, гидроксимочевина), трансплантация стволовых клеток, интерферон а.

Хронический миелолейкоз составляет приблизительно 15 % от всех лейкозов у взрослых. Он встречается в любом возрасте, но редко развивается до 10 лет, медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 45-55 лет. Он одинаково распространен у мужчин и женщин.

Код по МКБ-10

C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

Патофизиология хронического миелолейкоза

Большинство случаев хронического миелолейкоза, по-видимому, индуцируется транслокацией, известной как филадельфийская хромосома, которая обнаруживается у 95 % больных. Она представляет собой реципрокную транслокацию t (9;22), при которой часть хромосомы 9, содержащая онкоген с-аbl, транслоцируется на хромосому 22 и соединяется с геном BCR. Объединенный ген ABL-BCR играет важную роль в патогенезе хронического миелолейкоза и приводит к продукции специфической тирозинкиназы.Хронический миелолейкоз возникает вследствие гиперпродукции гранулоцитов аномальной плюрипотентной гемопоэтической клеткой сначала в костном мозге, а затем и экстрамедуллярно (например, в печени, селезенке). Хотя доминирует продукция гранулоцитов, неопластический клон включает в себя и эритроциты, мегакариоциты, моноциты и даже некоторые Т- и В-лимфоциты. Нормальные стволовые клетки сохраняются и могут проявлять активность после лекарственного угнетения клона хронического миелолейкоза.

Хронический миелолейкоз сначала проявляется неактивной, хронической фазой, которая может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. В некоторых случаях затем развивается фаза акселерации, манифестирующая отсутствием эффекта от терапии, увеличением анемии и прогрессирующей тромбоцитопенией, за которой следует терминальная фаза, бластный криз, когда бластные опухолевые клетки развиваются в экстрамедуллярных зонах (например, костях, центральной нервной системе, лимфатических узлах, коже). Прогрессирование заболевания, как и при остром лейкозе, приводит к стремительному развитию осложнений, включая сепсис и кровоизлияния. У некоторых больных хроническая фаза непосредственно переходит в фазу бластного криза.

Симптомы хронического миелолейкоза

Заболевание вначале часто протекает скрытно с постепенным развитием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, анорексия, снижение массы тела, лихорадка, ночные поты, ощущение полноты в животе), что может способствовать началу обследования. Для начала болезни не характерны бледность, кровоточивость, легко образующиеся подкожные кровоизлияния и лимфаденопатия, но широко распространена умеренная или выраженная спленомегалия (встречается у 60-70 % больных). С прогрессированием заболевания спленомегалия может нарастать, появляется бледность и кровоточивость. Лихорадка, заметная лимфаденопатия и кожная сыпь являются грозными предвестниками.

Диагностика хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз часто диагностируется на основании общего клинического анализа крови, проведенного случайно или при обследовании по поводу спленомегалии. Уровень гранулоцитов повышен, обычно составляет менее 50 000/мкл у бессимптомных больных, и 200 000-1 000 000/мкл у пациентов с проявлениями симптомов болезни; количество тромбоцитов нормально или несколько повышено; уровень гемоглобина обычно более 100 г/л.

Мазок периферической крови может помочь в дифференциальной диагностике хронического миелолейкоза от лейкоцитоза другой этиологии. При хроническом миелолейкозе в мазке преимущественно незрелые гранулоциты, абсолютная эозинофилия и базофилия, хотя у больных с уровнем лейкоцитов менее 50 000/мкл количество незрелых гранулоцитов может быть небольшим. Лейкоцитоз у больных с миелофиброзом обычно сопровождается наличием содержащих ядра эритроцитов, каплевидных эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Лейкемоидные миелоидные реакции, вызванные раком или инфекциями, редко сопровождаются абсолютной эозинофилией и базофилией.

Уровень щелочной фосфатазы при хроническом миелолейкозе обычно низкий и повышен при лейкемоидных реакциях. Исследование костного мозга необходимо выполнить для оценки кариотипа, клеточности (как правило, повышенной) и степени выраженности миелофиброза.

Диагноз подтверждается при обнаружении Ph-хромосомы при цитогенетическом или молекулярном анализе, хотя у 5 % больных она отсутствует.

В ходе фазы акселерации обычно развиваются анемия и тромбоцитопения. Может повышаться уровень базофилов и нарушаться созревание гранулоцитов. Возрастает доля незрелых клеток и уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов. В костном мозге может развиваться миелофиброз, и при микроскопии могут отмечаться сидеробласты. Эволюция неопластического клона может сопровождаться развитием новых аномальных кариотипов, часто определяется дополнительная хромосома 8 или изохромосома 17.

Дальнейшее прогрессирование может привести к развитию бластного криза с появлением миелобластов (у 60 % больных), лимфобластов (30 %) и мегакариобластов (10 %). У 80 % больных определяются дополнительные хромосомные аномалии.

Лечение хронического миелолейкоза

За исключением некоторых случаев, при которых успешно используется трансплантация стволовых клеток, лечение не приводит к выздоровлению, однако выживаемость может быть продлена при лечении иматинибом.

Иматиниб ингибирует специфическую тирозинкиназу, синтезируемую геном BCR-ABL Препарат высокоэффективен для достижения полной клинической и цитогенетической ремиссии при Ph-позитивном хроническом миелолейкозе и превосходит по эффективности другие режимы (например, интерферон ± цитозина арабинозид). Иматиниб также превосходит другие виды терапии в фазе акселерации и бластного криза. Комбинации химиотерапии с иматинибом при бластном кризе характеризуются более высоким ответом, чем каждый подход к лечению в отдельности. Лечение обладает прекрасной переносимостью. Высокий уровень продолжительности полной ремиссии при терапии иматинибом позволяет надеяться на возможность излечения данного заболевания.

Более старые режимы химиотерапии применяются для лечения BCR-ABL-негативных больных с рецидивами после лечения иматинибом и пациентов с властным кризом. Основными препаратами являются бусульфан, гидроксимочевина и интерферон. Терапию гидроксимочевины легче всего контролировать, и она характеризуется лишь небольшим количеством побочных эффектов. Начальная доза обычно от 500 до 1000 мг перорально 2 раза в сутки. Контроль общего клинического анализа крови производится раз в 1 или 2 недели с соответствующей корректировкой дозы. Бусульфан часто вызывает непредсказуемую общую миелосупрессию, интерферон вызывает гриппоподобный синдром, часто плохо переносимый больными. Основное достоинство этих препаратов - уменьшение спленомегалии и аденопатии и контроль опухолевой нагрузки, приводящий к снижению вероятности развития массивного лизиса опухоли и подагры. Ни один из этих препаратов не увеличивает медиану выживаемости более 1 года в сравнении с не получавшими лечения больными. Таким образом, уменьшение симптомов заболевания является главной целью терапии, и лечение не продолжается при наличии выраженной токсичности.

Хотя облучение селезенки используется редко, этот метод может быть полезен в случаях рефрактерного хронического миелолейкоза или в терминальных стадиях заболевания у больных с выраженной спленомегалией. Общая доза обычно колеблется от 6 до 10 Гр с разделением на фракции от 0,25 до 2 Гр/сутки. Лечение должно начинаться с очень низких доз и тщательно контролироваться по уровню лейкоцитов крови. Эффективность обычно невысока.

Спленэктомия может облегчить абдоминальный дискомфорт, снизить тромбоцитопению и уменьшить потребность в гемотрансфузиях в тех случаях, когда спленомегалию не удается контролировать химиотерапией или лучевой терапией. Спленэктомия играет важную роль в хронической фазе хронического миелолейкоза.

Прогноз при хроническом миелолейкозе

До применения иматиниба от 5 до 10 % больных погибали в течение 2 лет с момента установления диагноза; 10-15 % больных погибали каждый следующий год. Медиана продолжительности жизни составляла от 4 до 7 лет. Большинство больных погибают во время бластного криза или в фазу акселерации. Медиана выживаемости после развития бластного криза составляет от 3 до 6 месяцев, но может увеличиваться до 12 месяцев при достижении ремиссии.

При Ph-негативном хроническом миелолейкозе и хроническом миеломоноцитарном лейкозе менее благоприятный прогноз, чем при Ph-позитивном хроническом миелолейкозе. По клиническим особенностям они схожи с миелодиспластическим синдромом.