Основным компонентом желчи являются органические кислоты. Эти соединения обеспечивают смешение жиров пищи с пищеварительным соком, в котором поджелудочной железой активирована липаза. Этот фермент необходим для расщепления жиров, которые в форме мельчайших капелек после гидролиза всасываются клетками слизистой тонкого кишечника. Там происходит их дальнейшая переработка с выводом вредного холестерина. И это только одна роль желчи из многих.

Что представляют собой компоненты кислоты в желчи?

Желчными кислотами еще называют холевые, холиевые или холеновые производные С23Н39СООН. Органические кислотные соединения входят в состав желчи и являются остаточными продуктами холестеринового обмена. Холены выполняют важные функции:

• переваривания жиров с последующим их всасыванием;
• поддержка роста и функционирования стабильной микрофлоры в кишечнике.

Помимо холевых кислотных соединений в жидкости содержатся хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты. Нормальная пропорция холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой веществ к желчи: 1: 1: 0,6, соответственно.

Если присутствуют желчные кислоты в моче, следует проверить работоспособность печени. В норме их количество не должно превышать 0,5 г или они должны отсутствовать.

Функции желчных кислот

Желчь наделена амфифильными свойствами. У соединения есть две части:

• в виде боковой цепочки глицина или таурина, которые наделены гидрофильным качеством;
• циклический участок молекулы - гидрофобным.

Амфифильность кислотных соединений наделяет их свойствами активной поверхности, позволяющими участвовать в переваривании, эмульгировании и всасывании жиров. Молекула соединения разворачивается так, чтобы ее гидрофобные ответвления погружались в жир, а гидрофильное кольцо - в водную фазу.

Это позволяет получить стабильную эмульсию. Благодаря активной поверхности, которая надежно сцепляется с обеими фазами при эмульгировании, улучшается процесс дробления одной капли жира на 106 мельчайших частичек. В таком виде жиры быстрее перевариваются и всасываются. Благодаря свойствам желчная жидкость:

• активирует липолитические ферменты с преобразованием пролипазы в липазу, чем повышаются панкреатические свойства в несколько раз;
• регулирует и налаживает перистальтику кишечника;
• оказывает бактерицидные эффекты, что позволяет своевременно подавить гнилостные процессы;
• способствует растворению продуктов липидного гидролиза, чем улучшает их всасывание и трансформацию в готовые вещества для обмена.

Синтез желчных кислот осуществляется в печени. Образуются соединения по циклу: после реагирования с жирами, большая их часть поступает обратно в печень для выработки новой порции жидкости. Организм ежесуточно выводит кислоту в количестве 0,5 г от всей ее циркулирующей массы, поэтому 90% массы поступает обратно в начальную точку синтеза. Полное обновление желчи происходит за 10 суток.

Если процессы желчеобразования нарушаются, что может произойти по причине закупорки желчного протока камнем, жиры не перевариваются должным образом, не поступают в полном объеме в кровеносную систему. Поэтому растворимые в жирах витамины не всасываются, в результате человек зарабатывает гиповитаминоз.

Первичные и вторичные кислоты

С помощью холестериновых гепатоцитов продуцируются первичные желчные кислоты, представленные группой хенодезоксихолевых и холевых соединений. Под воздействием ферментов, присутствующих в микрофлоре кишечника, первичные преобразуются во вторичные желчные кислоты, представленные литохолевой и дезоксихолевой группами.

Полученные кислотные вещества эмульгируются с жирами и всасываются в воротную вену, по которой поступают в печеночные ткани и в желчный пузырь. Микроорганизмы в кишечнике способны образовать свыше 20 наименований вторичных кислот, но все они, кроме дезоксихолевой и литохолевой, выводятся из организма.

Какую роль играют секвестранты?

Препараты, содержащие желчные кислоты, оказывают гиполипидемический эффект на человеческий организм. Применение этих средств искусственным образом снижает концентрацию холестерина в крови. Благодаря приему препаратов, снижается риск развития патологий сердечной мышцы и сосудов, ишемии и т. п. Секвестранты применяются для оказания комплексного и вспомогательного лечения при нарушениях в пищеварении.

Сегодня появилась другая группа медикаментов - статины. Они отличаются повышенной эффективностью и хорошими гиполипидемическими свойствами. Главное преимущество - минимальный набор побочных действий.

Метаболизм и его дисфункция

Получение желчной кислоты первичного типа осуществляется в цитоплазме печеночных клеток. После этого они направляются в желчь. Главный процесс метаболизма - конъюгирование, позволяющий повысить детергентность и амфифильность кислотных молекул. Энтерогепатическая циркуляция желчи состоит в выделении печеночными тканями растворимых в воде конъюгированных соединений. Таким образом, на первой стадии образуются КоА кислотные эфиры желчи.

На второй стадии присоединяются глицин или таурин. Происходит деконъюгирование, когда желчная масса поступает в протоки внутри печени и затем абсорбируется желчным пузырем, в котором происходит ее аккумулирование.

Захваченные жиры вместе с порцией кислой желчи частично всасываются стенками в желчном пузыре. Полученная масса поступает в 12-перстный отросток для ускорения липолизиса. В кишечной микрофлоре при воздействии ферментов кислоты модифицируются с образованием вторичных форм, которые затем формируют конечную желчную жидкость.

Циркулирование желчи в организме здорового человека совершается от 2 до 6 раз за 24 часа. Частотность зависит от режима питания. Следовательно, из 15-30 г желчнокислых солей, что равно 90%, в экскрементах могут обнаружиться 0,5 г, что соответствует ежедневному биосинтезу холестерина.

Нарушения метаболизма приводят к циррозу печени. Сразу снижается количество образуемой холевой кислоты. Это приводит к сбоям функции пищеварения. В достаточной мере не образуется дезоксихолевая кислота. В итоге суточный запас желчи снижается в половину.

Повышенная желчная кислотность в крови влияет на снижение частоты пульсаций с артериальным давлением, начинают разрушаться эритроциты, и понижается уровень СОЭ. Эти процессы происходят на фоне деструкции печеночных клеток, сопровождаются желтухой и кожным зудом.

Пониженные количества кислот в кишечнике приводят к не перевариванию жиров, получаемых с едой. Сбивается процесс всасывания жирорастворимых витаминов, что приводит к гипо- или авитаминозу с нехваткой витаминов А, D, K. У человека падает показатель свертываемости крови из-за недостатка витамина К, обнаруживается большое количество не переваренного жира в каловых массах (стеаторея). При сбоях в резорбции при билиарном печеночном циррозе развивается куриная слепота с недостатком витамина А, остеомаляция с нехваткой витамина D.

Сбой в метаболизме ведет к ослабеванию печеночного поглощения желчи. Дисбаланс приводит к развитию холестаза. Это заболевание характеризуется застоем желчи в печеночных тканях. Пониженные ее количества не доходят до двенадцатиперстной кишки.

Нередко при холестазе наблюдается повышение внутрипеченочных концентраций желчи, что способствует цитолизу гепатоцитов, которые организм начинает атаковать как детергентов. При нарушении энтерогепатической циркуляции снижается абсорбционное свойство кислот. Но этот процесс является вторичным. Он вызван обычно холецистэктомией, хроническим панкреатитом, целиакией, муковисцидозом.

Повышенная кислотность в желудке образуется при попадании желчи не в 12-перстную кишку, а в желудочный сок. Понизить уровень кислотности можно специальными препаратами - ингибиторами протонной помпы, которые защитят стенки желудка от агрессивного воздействия желчи.

Желчные (холевые) кислоты - это органические кислоты, входящие в состав желчи и являющиеся конечным продуктом холестеринового обмена. Они необходимы для пищеварения (расщепления и всасывания жиров), развития нормальной микрофлоры в кишечнике и являются производными холановой кислоты. К ним относятся холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая кислоты, а также их стереоизомеры. В норме соотношение этих кислот в крови 1: 0,6: 1.
Эти кислоты связываются с глицином, в результате чего образуются гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты, выявляемые в пузырной желчи. Жирные кислоты взаимодействуют также с таурином, образуя таурохолевую и тауродезоксихолевую кислоты. В желчи количество желчных кислот, связанных с глицином и таурином, составляет 3:1. Однако это соотношение может измениться в зависимости от пищевого рациона и гормонального статуса организма.
Уровень связанных с глицином жирных кислот повышается при повышенном содержании в рационе углеводов, гипотиреозе, гипопротеинемии. Повышение уровня жирных кислот, связанных с таурином, выявляется при большом количестве белковых продуктов в рационе и на фоне лечения глюкокортикостероидами.
В желчи желчные кислоты представлены солями (холатами) натрия и калия и придают ей щелочную реакцию. В кишечнике холаты расщепляют жиры и активизируют липазу поджелудочной железы. Основная функция желчных кислот - транспортная (перенос липидов: холестерина, жирорастворимых витаминов, фосфолипидов в водной среде). Они способствуют всасыванию жиров слизистой кишечника, при этом и сами всасываются и поступают в кровь, а затем печень. Далее они вновь выделяются с желчью.
В обмене веществ человека участвует 2,8-3,5 г жирных кислот, а переход из желчи в кровь они осуществляют 5-6 раз за сутки, при этом 10-15 % желчных кислот из кишечника выводятся с калом. В норме в моче они не содержатся, но при механической желтухе и остром панкреатите появляются. В крови уровень желчных кислот повышается при заболеваниях печени и желчевыводящих путей.
При повышенном содержании желчных кислот в крови отмечаются снижение частоты пульса и артериального давления, разрушение эритроцитов, снижение СОЭ, нарушение свертывающей способности крови. Все это происходит на фоне разрушения клеток печени и сопровождается кожным зудом.
В случае холецистита уровень желчных кислот в крови понижается, так как уменьшается их образование в печени, а всасывание слизистой желчного пузыря повышается. Желчные кислоты оказывают желчегонное действие на организм, поэтому их вводят в состав желчегонных препаратов.
При гемолизе взятой для анализа крови результат недостоверен. Повышение уровня желчных кислот в крови отмечается при лечении рифампицином, производными фузидиновой кислоты, циклоспорином, метотрексатом. Снижается показатель на фоне лечения препаратами, улучшающими холестериновый обмен.
Повышение уровня желчных кислот в крови выявляется при гепатитах (вирусных и токсических), циррозе и опухоли печени, нарушении оттока желчи, врожденном заращении желчевыводящих путей, муковисцидозе, остром холецистите.

Печень не только выполняет функцию дезинтоксикации организма, но вырабатывает желчь. Этот компонент необходим для осуществления процесса пищеварения, но как именно он на него влияет, каков его состав известно не всем.

Что такое желчь

Слово желчный обычно употребляют по отношению к человеку мрачному, раздражительному, склонному к агрессии. Такие люди обычно имеют несвежий цвет лица, и это не случайно. Чаще всего у них нарушены функции оттока желчи, в результате чего она поступает в кровь, а наличие в ней билирубина обеспечивает коже и слизистым оболочкам характерный жёлтый оттенок. Причиной такой патологии обычно являются заболевания печени или желчнокаменная болезнь.

Желчь вырабатывается в клетках печени и накапливается в желчном пузыре. Она имеет сложный состав, включает протеины, желчные кислоты, аминокислоты, некоторые гормоны, неорганические соли, желчные пигменты. При каждом приёме пищи она выбрасывается в кишечник для измельчения или эмульгации жиров и дальнейшей транспортировки в кишечник их и билирубина. В кишечнике желчь способствует всасыванию жирных кислот, солей кальция и жирорастворимых витаминов, участвует в разложении триглицеридов. Кроме того, она тонкой кишки, а также выработку секрета поджелудочной железы и желудочной слизи.

Выполнив свои функции, желчь не утилизируется организмом полностью, часть её компонентов всасывается в кровь и по воротной вене возвращается обратно в печень. К таким компонентам относятся желчные кислоты, тиреоидные гормоны, некоторые пигменты.

Холевая кислота

Холевая кислота — одна из двух первичных желчных кислот, является одной из важнейших составных частей желчи. Её химическая формула — C24H40O5, относится к группе монокарбоновых кислот. В печени она синтезируется из холестерина, но не непосредственно, а через несколько промежуточных реакций. Печень взрослого человека вырабатывает примерно 250 мг этого вещества в сутки. В желчный пузырь она поступает не в чистом виде, а в соединениях с таурином (таурохолевая кислота) и глицином (гликохолевая кислота). В тонкой кишке, под действием микрофлоры они превращаются в дезоксихолевую кислоту, большая часть которой (до 90%) всасывается через кровь и опять попадает в печень (происходит примерно 5-6 таких оборотов в сутки). Остальная часть желчных кислот выводится через , а её потеря восполняется синтезом гепатоцитами печени новых желчных кислот, включая холевую. Эта кислота, наряду с другими желчными кислотами осуществляет следующие функции:

• измельчение, эмульгация и солюбизация жиров в кишечнике;
• участие в регуляции синтеза холестерина в печени;
• регуляция образования желчи;
• оказывает бактерицидное действие;
• транспорт в кишечник конечного продукта обменных процессов, связанных с гемоглобином (билирубина);
• стимулирует моторику кишечника;
• активирует панкреатическую липазу;
• поверхностно-активное влияние на клеточные мембраны;
• участие во всасывании жиров;
• образование некоторых стероидных гормонов;
• влияние на нервную систему.

При недостаточном образовании холевой кислоты или полном её отсутствии, жиры перестают усваиваться и полностью выделяются вместе с калом, который в этом случае становится светлым. Желчь с малым содержанием холевой и других желчных кислот обычно вырабатывает организм человека, злоупотребляющим алкоголем. В результате человек недополучает множество необходимых для нормального функционирования веществ, включая жирорастворимые витамины, у него могут развиться заболевания нижней части кишечника, который не рассчитан на подобные выделения. Холевая кислота входит в состав препарата «Панзинорм форте», предназначенного для облегчения переваривания жирной пищи.

Пищевая добавка

Пищевая добавка Е — 1000, иногда называемая также холевой кислотой, желчной кислотой, Cholic Acid, в Российской Федерации исключена из списка разрешённых к применению, поскольку её влияние на здоровье человека изучено недостаточно. Есть добавки, вредность которых научно доказана, но холевая кислота к ним не относится. Северная Америка, страны Евросоюза, Австралия и Новая Зеландия также запрещают её применение в пищевой промышленности. Вместе с тем, её применение при приготовлении кормов для животных разрешено.

Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду – 97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

• попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы (HCO 3 ¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),
• активно секретируемые гепатоцитами билирубин и желчные кислоты.

В норме между основными компонентами желчи Желчные кислоты: Фосфатидилхолин: Холестерин выдерживается соотношение равное 65: 12: 5 .

В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Роль желчи

1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3 ¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечивает переваривание жиров:

• эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы],
• уменьшает поверхностное натяжение , что препятствует сливанию капель жира,
• образование мицелл , способных всасываться.

3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A , витамин D , витамин K , витамин E).

4. Усиливает перистальтику кишечника.

5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.

Формирование желчи (холерез ) идет непрерывно, не прекращаясь даже при голодании. Усиление холереза происходит под влиянием n.vagus и при приеме мясной и жирной пищи. Снижение – под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез ) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливается под влиянием n.vagus и ослабляется симпатической нервной системой. Сокращение желчного пузыря стимулируется бомбезином , секретином , инсулином и холецистокинин -панкреозимином . Расслабление вызывают глюкагон и кальцитонин .

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р 450 , кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты:

• холевая (3α, 7β, 12α, гидроксилирована по С 3 , С 7 , С 12),
• хенодезоксихолевая (3α, 7α, гидроксилирована по С 3 , С 7).

Затем они образуют парные желчные киcлоты – конъюгаты с глицином (гликопроизводные) и с таурином (тауропроизводные), в соотношении 3:1 соответственно.

Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют НО-группу при С 7 и превращаются во вторичные желчные кислоты:

• холевая в дезоксихолевую (3α, 12α, гидроксилирована по С 3 и С 12),
• хенодезоксихолевая в литохолевую (3α, гидроксилирована только по С 3) и 7-кетолитохолевую (7α-ОН-группа преобразуется в кетогруппу) кислоты.

Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся

• образованная из литохолевой кислоты (3α) - сульфолитохолевая (сульфонирование по C 3),
• образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) - урсодезоксихолевая (3α, 7β).

Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата "Урсосан" и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие.

Кишечно-печеночная циркуляция

Циркуляция желчных кислот заключается в их непрерывном движении из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo .

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов. Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина , содержат (у млекопатиющих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична. В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином (гликолевая кислота) или таурином (таурохолевая кислота).

Первичные желчные кислоты — холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота — синтезируются в печени из холестерина, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи.

Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий.

Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая. Другие вторичные желчные кислоты образуются в ничтожно малых количествах. К ним относятся урсодезоксихолевая кислота (стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты) и ряд других необычных желчных кислот.

При хроническом холестазе эти кислоты обнаруживаются в повышенных количествах. В норме соотношение количеств желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1; при холестазе часто повышены концентрации желчных кислот, конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами.

Желчные кислоты являются поверхностно-активными веществами. Если их концентрация в водном растворе превышает критическую — 2 ммоль/л, — молекулы желчных кислот образуют агрегаты, называемые мицеллами.

Холестерин плохо растворим в воде; его растворимость в желчи зависит от концентрации липидов и соотношения молярных концентраций желчных кислот и лецитина. При нормальном соотношении этих компонентов образуются растворимые смешанные мицеллы, содержащие холестерин, при нарушенном соотношении происходит осаждение кристаллов холестерина.

Помимо того, что желчные кислоты способствуют экскреции холестерина, они необходимы для всасывания жиров в кишечнике, которое также осуществляется посредством образования мицелл.

Активный транспорт желчных кислот является важнейшим фактором, обеспечивающим образование желчи.

Наконец, в тонкой и толстой кишках желчные кислоты способствуют транспорту воды и электролитов.

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов. Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина, содержат (у млекопитающих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична.

В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином (гликолевая кислота) или таурином (таурохолевая кислота).

Желчные кислоты представляют собой твердые порошкообразные вещества с высокой температурой плавления (от 134 до 223 °С), обладающие горьким вкусом, плохо растворимые в воде, лучше — в спиртовых и щелочных растворах. По химической структуре они принадлежат к группе стероидов и являются производными холановой кислоты (С24Н40О2). Все желчные кислоты образуются только в гепатоцитах из холестерина.

Среди желчных кислот человека Bergstrom различал первичные (холевая и хенодезоксихолевая, синтезируемые в печени) и вторичные (дезоксихолевая и литохолевая, образующиеся в тонкой кишке из первичных кислот под действием бактериальной микрофлоры кишечника).

В желчи человека содержатся также аллохолевая и урсодсзоксихолсвая кислоты — стереоизомеры соответственно холевой и хенодезоксихолевой кислот. В физиологических условиях в желчи свободные желчные кислоты практически не встречаются, так как все они связаны в парные соединения с глицином или таурином. Физиологическое значение конъюгатов желчных кислот заключается в том, что их соли являются более полярными, чем соли свободных желчных кислот, легче секретируются и имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования.

Печень — единственный орган, способный превращать холестерин в гидроксилзамещенные холановые кислоты, так как ферменты, участвующие в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот, находятся в микросомах и митохондриях гепатоцитов. Конъюгация желчных кислот, осуществляемая ферментным путем, происходит в присутствии ионов магния, АТФ, НАДФ, СоА. Активность этих ферментов изменяется соответственно колебаниям скорости циркуляции и состава пула желчных кислот в печени. Синтез последних контролируется механизмом отрицательной обратной связи, т. с. интенсивность синтеза желчных кислот в печени обратно пропорциональна току вторичных желчных кислот в печень.

В нормальных условиях синтез желчных кислот в печени у человека низкий — от 200 до 300 мг в день. Преобразование холестерина в желчные кислоты происходит в результате окисления боковой цепи и кар-боксилирования С24~атома. Далее насыщается двойная связь между С4- и С6-атомами. Оптическая конфигурация гидроксигруппы при С3-атоме изменяется: переходит из пара-положения в положение с введением двух гидроксильных групп. По-видимому, все микросомальные реакции гидроксилирования в биосинтезе желчных кислот требуют участия электронно-транспортной цепи, включающей цитохром-Р-450-и НАДФ-Н2-цитохром-Р~450-оксидоредуктазу.

Этапы, которые приводят к образованию холевой кислоты, отличаются от этапов образования хенодезоксихолевой кислоты. Фактически эти кислоты не превращаются одна в другую, во всяком случае у людей. Реакция процесса образования холевой и хенодезоксихолевой кислот определяется с помощью влияния на активность трех основных гидроксилаз.

Первая реакция на пути биосинтеза желчных кислот — гидроксилирование холестерина в 1а-положении — является ступенью, ограничивающей скорость процесса в целом. В 1972 г. было показано существование циклических суточных колебаний активности клеточного ключевого фермента в биосинтезе желчных кислот — холестеринбиосинтезе желчных кислот — холестерин-7а-гидроксилазы, обусловленных изменениями синтеза самого фермента. Оказалось, что изменение скорости синтеза желчных кислот и холестерина в течение суток происходит одновременно с максимумом около полуночи. Время, необходимое для того, чтобы запасы холестерина уравновесились запасами холевой кислоты, равно 3-5 дням, а для дезоксихолевой кислоты — 6-10 дням. Это соответствует тому факту, что холевая кислота — прямой дериват холестерина, а дезоксихолевая кислота — производное холевой кислоты.

Синтезированные в гепатоцитах желчные кислоты экскретируются в желчь конъюгированными с глицином или таурином и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и накапливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот — около 1,3%. Натощак основной пул желчных кислот находится в желчном пузыре, а после стимуляции пищей желудка рефлекторно происходит сокращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в двенадцатиперстную кишку. Желчные кислоты ускоряют липолизис и усиливают солюбилизацию и абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов.

В кишечнике желчные кислоты под влиянием анаэробов в основной массе деконъюгируются и реабсорбируются, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные желчные кислоты путем бактериального дегидроксилирования из первичных. Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует практически все желчные кислоты (примерно 99%) из портальной крови; совсем небольшое количество (около 1%) попадает в периферическую кровь. Вот почему, если имеется патология печени, ее способность абсорбировать желчные кислоты из портальной крови и экскретировать их в общий желчный проток может быть снижена. Таким образом, уровень желчных кислот в периферической крови будет повышаться. Значимость определения сывороточных желчных кислот заключается в том, что они, являясь индикаторами холестаза, могут быть у части больных показателем заболевания собственно печени — индикатором гепатодепрессии.

Установлено, что активное всасывание желчных кислот происходит в подвздошном отделе тонкой кишки, тогда как пассивная абсорбция идет за счет концентрации желчных кислот в кишечнике, поскольку она всегда выше, чем в портальной крови. При активной абсорбции всасывается основная масса желчных кислот, а на долю пассивной абсорбции выпадает всасывание незначительного количества. Всосавшиеся из кишечника желчные кислоты связываются с альбумином и по воротной вене транспортируются обратно в печень. В гепатоцитах токсичные свободные желчные кислоты, составляющие примерно 15% от всего количества желчных кислот, всосавшихся в кровь, превращаются в конъюгированные. Из печени желчные кислоты вновь поступают в желчь в виде конъюгатов.

Подобная энтерогепатическая циркуляция в организме здорового человека совершается 2-6 раз в сутки в зависимости от режима питания; 10-15% от всех поступивших в кишечник желчных кислот после деконъюгации подвергаются более глубокой деградации в нижних отделах тонкой кишки. В результате процессов окисления и восстановления, вызываемых ферментами микрофлоры толстой кишки, происходит разрыв кольцевой структуры желчных кислот, что приводит к образованию ряда веществ, выделяемых с фекалиями во внешнюю среду. У здорового человека около 90% фекальных желчных кислот составляют вторичные, т. е. литохолевая и дезок-сихолевая кислоты. При использовании меченых желчных кислот доказано, что лишь незначительное их количество может быть обнаружено в моче.

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Желчные кислоты в организме человека выполняют различные функции, основные из них — участие во всасывании жиров из кишечника, регуляция синтеза холестерина и регуляция желчеобразования и желчевыделения.

Желчные кислоты играют важную роль в переваривании и всасывании липидов. В тонкой кишке конъюгированные желчные кислоты, являясь поверхностно-активными веществами, адсорбируются в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов на поверхности капелек жира, образуя при этом тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира в более крупные. При этом происходит резкое снижение поверхностного натяжения на границе двух фаз — воды и жира, что приводит к образованию эмульсии с размерами частиц 300-1000 ммк и мице-лярного раствора с размерами частиц 3-30 ммк. Образование мицеллярных растворов облегчает действие панкреатической липазы, которая при воздействии на жиры расщепляет их на глицерин, легко всасывающийся кишечной стенкой, и жирные кислоты, нерастворимые в воде. Желчные кислоты, соединяясь с последними, образуют холеиновые кислоты, хорошо растворимые в воде и поэтому легко всасывающиеся кишечными ворсинками в верхних отделах тонкой кишки. Холеиновые кислоты в виде мицелл всасываются из просвета подвздошной кишки внутрь клеток, сравнительно легко проходя мембраны клеток.

Электронно-микроскопические исследования показали, что в клетке связь желчных и жирных кислот распадается: желчные кислоты попадают через портальную вену в кровь и печень, а жирные кислоты, накапливаясь внутри цитоплазмы клеток в виде гроздьев мельчайших капель, являются конечными продуктами всасывания липидов.

Вторая существенная роль желчных кислот — регуляция синтеза холестерина и его деградации. Скорость синтеза холестерина в тонкой кишке зависит от концентрации желчных кислот в просвете кишки. Основная часть холестерина в организме человека образуется путем синтеза, а незначительная часть поступает с пищей. Таким образом, влияние желчных кислот на обмен холестерина заключается в поддержании его баланса в организме. Желчные кислоты сводят к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме.

Разрушение и выброс части желчных кислот представляют важнейший путь экскреции конечных продуктов холестерина. Холевые кислоты служат регулятором метаболизма не только холестерина, но и других стероидов, в частности гормонов.

Физиологической функцией желчных кислот является участие в регуляции экскреторной функции печени. Желчные соли действуют как физиологические слабительные, усиливая перистальтику кишечника. Этим действием холатов объясняются внезапные поносы при поступлении в кишечник больших количеств концентрированной желчи, например при гипомоторной дискинезии желчных путей. При забрасывании желчи в желудок может развиваться .

РАЗНОВИДНОСТИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

ХОЛЕВАЯ КИСЛОТА

В печени из холестерина образуются желчные кислоты. Эти стероидные соединения с 24 атомами углерода являются производные холановой кислоты, имеющими от одной до трех б-гидроксильных групп и боковую цепь из 5 атомов углерода с карбоксильной группой на конце цепи. В организме человека наиболее важна холевая кислота. В желчи при слабощелочном рН она присутствует в виде холат-аниона.

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ И СОЛИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Кроме холевой кислоты в желчи содержится также хенодезоксихолевая кислота. Она отличается от холевой отсутствием гидроксильной группы при С-12. Оба соединения принято называть желчными кислотами. В количественном отношении это наиболее важные конечные продукты обмена холестерина.

Другие две кислоты, дезоксихолевая и литохолевая, называются вторичными желчными кислотами, поскольку они образуются путем дегидроксилирования по С-7 первичных кислот в желудочно-кишечном тракте. В печени образуются конъюгаты желчных кислот с аминокислотами (глицином или таурином),связанные пептидной связью. Эти конъюгаты являются более сильными кислотами и присутствуют в желчи в форме солей (холатов и дезоксихолатов Na+ и К+, называемых солями желчных кислот).

МИЦЕЛЛЫ

В связи с наличием в структуре б-гидроксильных групп желчные кислоты и соли желчных кислот являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов (см. с. 34). Основные функции желчных кислот состоят в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике. Это повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов.

На рисунке показано, как молекулы желчных кислот фиксируются на мицелле своими неполярными частями, обеспечивая ее растворимость. Липаза агрегирует с желчными кислотами и гидролизует жиры (триацилглицерины), содержащиеся в жировой капле.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток печени. Процесс биосинтеза начинается с гидроксилирования холестерина по С-7 и С-12, и эпимеризации по C-3, затем следует восстановление двойной связи в кольце В и укорачивание боковой цепи на три углеродных атома.

Лимитирующей стадией является гидроксилирование по С-7 с участием 7б-гидроксилазы. Холевая кислота служит ингибитором реакции, поэтому желчные кислоты регулируют скорость деградации холестерина.

Коньюгирование желчных кислот проходит в две стадии. Вначале образуются КоА-эфиры желчных кислот, а затем следует собственно стадия конъюгации с глицином или таурином с образованием, например, гликохолевой и таурохолевой кислот. Желчь дренируется во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается в желчном пузыре.

Кишечная микрофлора продуцирует ферменты, осуществляющие химическую модификацию желчных кислот. Во-первых, пептидная связь гидролизуется (деконьюгирование), и, во-вторых, за счет дегидроксилирования С-7 образуются вторичные желчные кислоты. Однако большая часть желчных кислот всасывается кишечным эпителием (6) и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Поэтому из 15-30 г солей желчных кислот, ежедневно поступающих в организм с желчью, в экскрементах обнаруживается только около 0,5 г. Это примерно соответствует ежесуточному биосинтезу холестерина de novo.

При неблагоприятном составе желчи отдельные компоненты могут кристаллизоваться. Это влечет за собой отложение желчных камней, которые чаще всего состоят из холестерина и кальциевых солей желчных кислот (холестериновые камни), но иногда эти камни включают и желчные пигменты.