Вопрос

Опухоль - это типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток, которые характеризуются атипизмами, или анаплазией.

Под атипизмами понимают совокупность признаков, отличающих опухо­левую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия - термин, подчеркивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза и др.). Но, опухолевые клетки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают (не дифференцируются), способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д.

Причинами развития опухолей являются различные факторы, способные вызвать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогеннами. Это агенты химической, физической и биологи­ческой природы, а главным условием, способствующим реализа­ции их действия (фактором риска), является снижение эффективности механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью. Свойствами канцерогенных факторов, обеспечивающими опухолевую трансформацию клеток, являются мутагенность (способность прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям), способность к проникновению через внешние и внутренние барьеры и дозированность действия, которая обеспечивает незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить.

Наряду с канцерогенными факторами, существует целый ряд веществ, которые не вызывая сами мутаций, являются обязательными участниками канцерогенеза - коканцерогены и синканцерогены . Коканцерогены - немутагенные факторы (промоторы), усиливающие эффект канцерогенных агентов. Коканцеогенез – усиление мутагенного действия канцерогена соединениями, которые стимулируют пролиферацию клеток, инактивируя белки-продукты антионкогенов или усиливая передачу ростостимулирующих сигналов. Синканцерогены – канцерогенные факторы, вызывающие усиленное образование опухолей при комбинированном действии нескольких известных концерогенов.

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызва­но воздействием химических факторов внешней среды. Потенциально канцерогенные вещества сами по себе не вызывают опухолево­го роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами. Конечными канцерогенами являются алкилирующие соедине­ния, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

К возникновению опу­холей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, использу­емые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 хими­ческих соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ (рис. 1).

Рис. 1 Основные классы химических канцерогенов.

Органические химические канцерогены

Полициклические ароматические углеводороды.

Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промыш­ленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

Гетероциклические ароматические углеводороды.

В эту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

Ароматические амины и амиды.

К ним относятся 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них - диэтилнитрозамин, ди-метилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

Аминоазосоединения.

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметилами-ноазобензол и ортоаминоазотолуол.

Афлатоксины - продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производи­мых ими веществ).

Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

Экзогенные: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

Эндогенные. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что та­кими потенциально канцерогенными веществами являются желчные кис­лоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Вопрос

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

Основными канцерогенными агентами физической природы являются:

1. Ионизирующее излучение

а). α-, β- и γ-излучение, источником которых являются радиоактивные изотопы (Р 32 , I 131 , Sr 90 и др.),

б). рентгеновское излучение,

в). поток нейтронов,

1. ультрафиолетовое излучение.

У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразо­вания. У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радио­активные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возни­кают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым нео­днократно вводили радиоактивное рентгеноконтрастное вещество торотраст). Частота рака щитовидной железы резко повысилась у лиц, подвергшихся воздействию радиоактивного йода во время аварии на чернобыльской АЭС.

Вопрос

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-вирусы

Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интег­рированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую транс­формацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию кле­точные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим гово­рят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген - ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть до­бавлена приставка с- (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркиру­ют приставкой v- (от viral - вирусный).

Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото­онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ядер­ные белки, факторы роста). У опу­холевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные бел­ки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост. Идентифици­ровано множество онкогенов (например, ras [опухоли мочевого пузы­ря]); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, лёгкого; малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены рет­ровирусами, так называемыми прыгающими генами, мутациями. Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не­обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген). К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неогра­ниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, р53) тормозят их пролиферацию. Кодируемый данным геном белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1.

Белок р53 регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние её генома (активация онко­генов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоя­нии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это даёт клетке шансы восстановить ДНК путём блокирования клеточно­го цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клет­ки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступа­ют в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухо­лях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли-Фромени врождённый дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.

Важную регулирующую роль играет также белок р27 связывается с циклином и белками циклин-зависимой протеинкиназы и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Снижение уровня р27 является прогностически небла­гоприятным признаком. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы.

Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцеро-генами или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.
Считают, что конечными канцерогенами являются:
♦ алкилирующие соединения;
♦ эпоксиды;
♦ диолэпоксиды;
♦ свободнорадикальные формы ряда веществ.
По-видимому, они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.
Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:
1) инициации;
2) промоции.
Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).
Возможны 2 варианта взаимодействия:
1) геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;
2) эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.
Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality - вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).
Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:
1) осуществляется экспрессия онкогена;
2) происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;
3) формируется новообразование.
Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухоле-родные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники - своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.

Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкоге-нов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

Второй этап - промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

1. Индукция (инициация)заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально спо­собной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцероге­ны.

2. Промоция (ускорение)- стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канце­рогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

3. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от ре­гулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно от­сутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате много­стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхож­дении опухоли .

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Свойства опухолевого роста. Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия иликатаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формально­го сходства опухолевых клеток с эмбриональными (ин­тенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани сразрушением их и т.д.

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредников - своеобразные медиаторы канцерогенеза.
К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.
Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.
Второй этап - промоции. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Трансформация

Несмотря на большое число канцерогенов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК.
При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодируемой в ее геноме.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухолевая трансформация, обеспечивающая нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены и протоонкогены

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома, участвует в пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v (от viral - вирусный).
Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген с-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA - рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.
Идентифицировано множество онкогенов (например, ras jge (опухоли мочевого пузыря); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных УФИ генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачественных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромацитомы.
Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми «прыгающими» генами, мутациями.
Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трасформирующий ген).
К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественные перерождения клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.
Белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Он регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный Цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолей мозга, опухолях лимфоидной системы.
При синдроме Ли-Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.
Белок р26 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase - циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение его уровня - прогностически неблагоприятный признак.

Этапы канцерогенеза

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования в процессе онкогенеза условно выделяют несколько общих этапов:

1. На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
2. На втором этапе в результате этого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
3. На третьем этапе в результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных ферментов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.
4. На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).

Атипизм трансформированных клеток

Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток. Атипизм клеточного роста характеризуется:

♦ атипизмом пролиферации - значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, (в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
1. Атипизм деления клеток.
2. Атипизм созревания клеток.
3. Инвазивный рост.
4. Метастазирование.
5. Рецидивирование.

♦ атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;

♦ инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
1. Снижение межклеточной адгезии.
2. Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
1. Выработка клетками факторов, стимулирующих их движение.
2. Наличие в окружающих тканях хемотоксинов.
3. Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+, Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
4. Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
5. Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.

♦ метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
о уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
о увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
атипизмом белкового обмена, который проявляется:
о усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль-ловушка азота»);
о интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
о изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов, не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
о активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-«опухоль-ловушка углеводов»). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: о возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза; о устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицеро-фосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; О отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам, о уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%; о интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозо-фосфатном цикле.

Причины:
1) увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
2) повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Последствия:
1) обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
2) существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
3) активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
♦ атипизм обмена липидов проявляется:
значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);
активизацией синтеза липидных структур клеток;
интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины:
1) повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
2) подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоокси-дантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

♦ атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Си2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - , магния, цинка и других.

Причины:
1) дефекты структуры клеточных мембран;
2) изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
3) повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
4) разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
♦ атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.

Проявления:
1) многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;

2) различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.

Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:

♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.

♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).

♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных - нейроген-ных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.

♦ Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормонально-активных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из в-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.

Метастазирование

Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Выделяют следующие пути метастазирования:
♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах.

♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путем чаще метастазируются клетки сарком.

♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

♦ Смешанный путь - метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастзирования

Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования следующие:
♦ Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравагинация).
♦ Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря действию нескольких факторов:
Снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
Экранированию антигенов опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности.
♦ Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация).
В последующем опухолевые клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел - метастаз.
Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют следующие факторы:
♦ специфика обмена веществ в органе;
♦ особенности лимфо- и кровоснабжения;
♦ низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
♦ положительный хемотаксис.

Рецидивирование новообразования - повторное его развитие того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Причиной этого процесса являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным ее ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы иммунобиологического надзора.

Опухолевая прогрессия

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат следующие мутации. Это проявляется:

♦ фенотипически изменением биохимических, морфологических, электоро-физиологических и функциональных признаков опухоли;
♦ изменениями различных свойств клеток бластомы, которые происходят независимо друг от друга, так как мутации каждого отдельного гена автономны;
♦ сроками изменений свойств разных клеток бластомы, которые сильно варьируют. Поэтому признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии;
♦ тем, что при опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга;
♦ модификациями в геноме опухолевой клетки, которые наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Таким образом, опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.
Процесс опухолевой прогрессии способствует высокой приспособляемости новообразований и создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно - их злокачественности.
Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, иммуно-биологического надзора, кровообращения и других.

Результат взаимодействия опухоли и организма может проявляться:
♦ гибелью бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме эти клетки, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы иммунобиологичесго контроля;
♦ латентным «дремлющем» состоянием опухолевых клеток, которые делятся и образуют сравнительно небольшой клон, не имеющий стромы. Трофика их обеспечивается диффузией веществ из межклеточной жидкости и они, как правило, не инвазируются в окружающую нормальную ткань. Поэтому такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную («рак на месте» - cancer in situ). Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации системы иммунобиологического котроля), либо интенсификацией ее роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, мета-стазированию;
♦ прогрессирующим формированием новообразования с нарастанием степени его атипизма.

В этом случае выделяют:
Местные эффекты новообразования:
1) инвазивный рост, сдавливающий и деструктирующий окружающие нормальные ткани, нарушающий микрогемо- и лимфомикроциркуляцию, что приводит к развитию недостаточности ткани или органа;
2) образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызывать дисфункцию органов;
3) подавление активности местных факторов системы иммуно-биологического контроля (фагоцитирующих клеток, лифоцитов, лизоцима, интер-ферронов и др., что способствует прогрессии опухолевого роста и развитию воспаления).
Системное влияние новообразования проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов (паранеопластических):
1) кахексия;
2) иммунопатологические состояния.
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительной потерей массы тела. Ее причины:
♦ поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что существенно расстраивает обмен веществ в организме;
♦ интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей;
♦ избыточное образование макрофагами и моноцитами факторов некроза опухолей, который усиливает катаболизм липидов в организме, поэтому его еще называют кахектином;
♦ снижение аппетита из-за опухолевой интоксикации и психической депрессии пациентов;
♦ болевой синдром (при распаде опухоли, сдавление ею окружающих тканей или прорастании в них);
♦ кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозирован-ных стенок сосудов при инфильтрации опухолью;
♦ нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.

Причины:
♦ Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.
♦ Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).
♦ Повышение активности Т-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).
♦ Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
У онкологических больных находят и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.

Другие паранеопласгические синдромы:

♦ Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
♦ Эндокринопатии, которые являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормонально-активными опухолями, так и непораженными бластомой эндокринными железами.
♦ Тромбогеморрагические синдромы.
♦ Анемии.

В настоящее время установлено, что рак, или злокачественное новообразование - это болезнь генетического аппарата клетки, которая характеризуется длительными хроническими патологическими процессами, или, проще говоря, канцерогенез, которые развиваются в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухолевого процесса уступили место более современным теориям.

Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних причинных факторов химической и физической природы.

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

• онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
• немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
• генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
• мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.

(син. онкогенез).

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

Онкогенез и раковые клетки (рассказывает Евгений Шеваль)

Химический канцерогенез

Чем раковые клетки отличаются от здоровых TED Ed

"Эврика!". Причины и механизмы канцерогенеза. Людмила Гуляева

Субтитры

Общие сведения

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей , так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний . Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма . Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации , хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли .

Генетические аспекты канцерогенеза

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и