СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
синерги́зм лека́рственных сре́дств (от греч. synergia сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарственные вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с. ) или на разные (косвенный С. л. с. ). Примером прямого С. л. с. может служить наркотическое действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологический эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патологического состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
Ветеринарный энциклопедический словарь. - М.: "Советская Энциклопедия" . Главный редактор В.П. Шишков . 1981 .
Смотреть что такое "СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ" в других словарях:
Взаимодействие лекарственных средств - это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Содержание 1 Фармацевтическое взаимодействие … Википедия
синергизм - (синергия) 1. Вариант реакции организма на комбинированное воздействие двух или нескольких лекарственных средств, характерное тем, что результирующее действие превышает действие каждой компоненты в отдельности. 2. Вариант комбинированного … Большая психологическая энциклопедия
Взаимоде́йствие лека́рственных сре́дств - количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных… … Медицинская энциклопедия
Лекарственные средства, простые и комплексные фармакологические препараты, применяемые в медицине и ветеринарии. Л. с. регулируют (стимулируют или ослабляют), а также восстанавливают нарушенные биохимические и физиологические процессы в организме …
См. Синергизм лекарственных средств … Ветеринарный энциклопедический словарь
Фармакодинамика - I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия
Взаимодействие лекарственных средств.
Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.
При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость
Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:
1) Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=2 . Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}
2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т. е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.
3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т. е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект b-лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует b-лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}.
Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:
1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).
2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):
А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину Е Max .
В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.
Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е Max понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.
Схема 9. Виды антагонизма.
А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.
Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.
|
Конкурентный антагонист |
Неконкурентный антагонист |
|
Похож по строению на агонист |
По строению отличается от агониста |
|
Связывается с активным центром рецептора |
Связывается с аллостерическим участком рецептора |
|
Смещает кривую «доза-эффект» вправо |
Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали |
|
Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax), который может быть достигнут при более высокой концентрации. |
Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax). |
|
Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста |
Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста. |
|
Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста |
Эффект антагониста зависит только от его дозы. |
Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.
Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).
3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (греч. synergia содействие, соучастие) - результат действия совместно применяемых лекарственных веществ, выражающийся в суммации или потенцировании эффекта отдельно взятых веществ. Наблюдается при одновременном или последовательном (сукцессивном) применении лекарственных веществ. С. л. в. рассматривается как аддитивны и, если конечный эффект равен сумме эффектов каждого из компонентов комбинации лекарственных веществ (суммация эффектов). Когда лекарственные вещества вызывают совместный эффект, превосходящий сумму эффектов каждого вещества в отдельности, конечный результат оценивается как потенцированный С. л. в. (потенцирование эффектов).
В основе С. л. в. может лежать влияние одного вещества на фармакокинетику (см.) и (или) фармакодинамику (см.) другого. С. л. в., основанный на фармакокинетическом взаимодействии лекарств, может быть результатом: ускорения всасывания (напр., ускорение всасывания алкалоидов в жел.-киш. тракте при совместном применении их с антацидными средствами); замедления всасывания (напр., новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина); вытеснения одним веществом другого из связи с белками плазмы крови (напр., глюкокортикоидов салицилатами); увеличения проницаемости гисто-гематических барьеров для одного вещества под влиянием другого (напр., аминазин повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для маннитола); ингибирования ферментов, метаболизирующих другое вещество (напр., прозерин замедляет гидролиз дитилина, ингибируя холинэстеразы); замедления выделения почками одного вещества другим (напр., пробенецид и другие органические к-ты замедляют экскрецию пенициллинов и ПАСК).
С. л. в., основанный на фармакодинамическом взаимодействии, может быть результатом независимого воздействия веществ на разные функционально значимые биосубстраты (ферменты, мембранные или цитоплазматические рецепторы, ионофоры). Так, синергизм кардиотонического действия адреналина и кофеина обусловлен накоплением в миокарде циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что обусловлено активацией адреналином аденилат-циклазы и ингибированием фосфодиэстеразы под влиянием кофеина.
С. л. в. может быть также следствием воздействия лекарств на одни и те же макромолекулярные субстраты клеток. В зависимости от совпадения или несовпадения участков макромолекулы, с к-рыми взаимодействуют лекарственные вещества, наблюдается соответственно аддитивный или потенцированный синергизм.
Потенцированный синергизм широко используется в клин, практике, т. к. позволяет получить терапевтический эффект при меньших дозах комбинируехмых препаратов, в связи с чем уменьшается вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений. Однако в ряде случаев вследствие С. л.
в. возможно усиление нежелательных эффектов при одновременном или последовательном применении лекарственных веществ (см. Побочные действия лекарственных средств).
Библиография: Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, М., 1969; S с h е- I e r W. Grundlagen der allgemeinen Phar-makologie, Jena, 1980.
И. В. Комиссаров.
100 р бонус за первый заказ
Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line
Узнать цену
В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов. Иногда выделяют третий вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки). Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов. В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям. Например, Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Комбинация теофиллина с β- адреномиметиками, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии. Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Например, для устранения побочного эффекта калипсола (гипертензии) и усиления его анальгетических свойств используют клофелин.
Явление синергизма применительно к лекарственным препаратам означает усиление действия лекарственных веществ при совместном их применении по сравнению с суммой эффектов отдельных препаратов. Диэтиламиноэтиловый эфир дифенилпро- пилуксусной кислоты (3.15), известный под названием SKF 525-А, представляет собой одно из немногих соединений, являющихся синергистами многих лекарственных веществ.
Он предотвращает метаболическое разложение этих веществ в ЭР. В основе действия этого соединения лежит, видимо, неконкурентное торможение гидролитических реакций , а не уменьшение проницаемости мембраны для липофильных веществ. Блокирование мест потерь соединением - SKF 525-А - проявление синергизма обычного типа ; в клинической практике оно не применяется.
Независимо от того, где происходит метаболическая инактивация, ее можно ингибировать и.другими лекарственными средствами. Известно немало случаев, когда больные погибали после того, как им одновременно вводили какой-либо ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и лекарственное вещество, содержащее аминогруппу, само по себе нетоксичное для организма. Такие ингибиторы МАО, в частности, назначают в качестве антидепрессантов, например трансамин (9.47). До того как было открыто синергическое свойство этих соединений, их применение было причиной смерти многих больных после того, как они принимали в обычных дозах фенамин, промедол и амитриптилин или же употребляли в пищу богатые аминами продукты - красное вино, мясной бульон, дрожжевой экстракт, бобы и особенно сыр. Однако известны случаи и более благоприятного действия синергистов.
Потери лекарственного вещества в результате выделения иногда можно предотвратить, используя аналоги лекарственных веществ со сходным распределением зарядов. Так, пенициллины принадлежат к классу кислот, обладающих умеренной растворимостью в липидах и легко проникающих через проксимальные почечные канальцы. Их выведение может в большой степени блокироваться физиологически инертными аналогами, такими как пробенецид (3.16), 4-дипропиламиносульфонилбензойная кислота. Это соединение применяют в клинике для повышения эффективности пенициллинов.
сн=сн-сн=сн-со2и
Пипериновая кислота (3.17)
Пиперонилбутоксид
Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтожения мух) обычно вводят синергист - производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбутоксид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цитохромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной системы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов . Эффект, аналогичный синергизму, можно получить также введением в молекулы соединений группы, блокирующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования действия стероидов, в их молекулы вводили метальную или трифтор- метильную группу .
Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование - ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превращений (разд. 9.6).
Другой тип синергизма - использование двух или более лекарственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистентность к одному лекарственному веществу, вероятность еще одной мутации, приводящей к появлению резистентности к другому лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулезный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.
Эффект генетически обусловленного недостатка (у индивидуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси- окации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высокая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза- сции к определенным лекарственным препаратам, представляющей собой иммунную реакцию организма.
3.5.2. Антагонизм
В противоположность усилению эффекта дозы возможно его ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР лекарственным веществом , например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости.распада лекарственного соединения. Так, через 25 ч после введения 0,1 г/кг бутадиона его концентрация в плазме крови со- баки составляла 100 мкг/мл; однако через 5 дней (при ежеднев- .ном введении той же дозы) его уровень в крови понизился до 15 мкг/мл. Перерыв в приеме препарата на неделю или более восстанавливает его лечебное действие.
Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что: в результате регулярного введения одних и тех же доз различных барбитуратов сон у животных становится все менее продолжительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушающего барбитураты, происходит в организме человека и обнаруживается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снотворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барбитураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны привыкание к препарату и отдаленные нежелательные ^ эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия лекарственного препарата прекратит его прием, то через 1-2 нед ■избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восстанавливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает никаких отдаленных эффектов.
В специальных экспериментах было показано, что количество соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьшилась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фермента . В одном из экспериментов на собаках было обнаружено, что количество фермента достигало нормы только по истечении 10 нед.
Примерами других соединений, усиливающих процессы собственного метаболизма, могут служить такие лекарственные вещества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин,
мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу- ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.
Более того, введение массивных доз какого-либо лекарственного вещества может стимулировать синтез фермента, способного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное одновременно с первым или много дней спустя . Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость- метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари- нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при одновременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего ежедневно только 75 мг дикумарина, а позже - в сочетании с одновременным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабление его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре возрастали до первоначального уровня . Примерами таких пар веществ, в которых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион н амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным образом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бутадион [Соппеу, 1967].
Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, рас- щепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хлорированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлорбензола могут способствовать выработке высокой резистентности к действию других лекарственных препаратов у лабораторных животных. Поэтому, если предполагается проводить испытания каких-либо лекарственных препаратов на животных, то применять на них эти инсектициды нельзя. Кроме того, известно, что некоторые инсектициды ускоряют метаболизм прогестерона, эстрадиола и тестостерона.
Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил- холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли- меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы происходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма .
Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорированные углеводороды индуцируют избыточное образование цитохрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кислоты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содержания коллагена в костях. При этом возрастает процентное содержание фосфата кальция относительно коллагена, что и является причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе- «а (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).
Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa (1981).
3.5.3. Самораспадающиеся лекарственные вещества
Новую группу лекарственных веществ представляют собой -самораспадающиеся лекарственные вещества, спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что приобретает особую важность в тех случаях, когда из-за фармакологических нарушений (разд.
9.9) или при нарушениях функций печени или почек в организме не хватает ферментов метаболизма. Самораспадающиеся вещества легко разрушаются в присутствии воды; скорость распада зависит от их структуры с учетом о-констант Гаммета (разд. 17.2).
Примером может служить атракуриум, бензолсульфонат 2,2" - (4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен) -бис-6,7-диметокси-(3,4- диметоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3.19), миорелаксант, применяемый для общей анестезии , синтезированный J. Stenlake (Шотландия). Внутривенное введение водного раствора препарата (средняя доза) обеспечивает хирургическую стадию наркоза продолжительностью 30 мин, при необходимости возможно повторное введение. Атракуриум, как и тубокурарин (2.6), относится к антидеполяризующим миорелаксантам. В воде из молекулы атраку- риума в результате расщепления Гофмана образуются два инертных соединения (что обозначено пунктирной линией в формуле (3.19). Применение препарата в хирургической практике показало, что он является эффективным нетоксичным средством с быстрым периодом восстановления мышечной активности .
К числу самораспадающихся лекарственных средств относится соединение 1-(а-циклопентил-а-фенилацетокси)метил-1-метил- пирролидиний хлорид (3.20), предложенное для лечения больных, страдающих гипергидрозом (неконтролируемым потоотделением) . Период полураспада этого лекарственного вещества при нанесении на кожу 20 ч. Оно обладает м-холинолитической активностью (разд. 7.5) и, будучи четвертичным соединением, не проникает через кожу. Кватернизацию проводили эфиром хлорметилового спирта, для этерификации из ряда липофильных кислот была выбрана циклопентилфенил- уксусная кислота. О самораспадающихся лекарственных веществах см. обзор Bodor (1982).
Самораспадающийся противовоспалительный лекарственный препарат метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (11,17-дигидрокси-3,20-диоксо-1,4 - диенпрегнан - 21 - карбоновой кислоты) (3.21) при нанесении на кожу (например, при атопическом дерматите) диффундирует через воспаленные участки и гидролизуется в крови, благодаря чему не имеет нежелательного общего эффекта, присущего первым кортикостероидам пролонгированного действия .
3.4. Метаболические изменения веществ, ведущие к их активации, пролекарства
Наряду с целенаправленным созданием пролекарств бывает и так, что полученное предполагаемое лекарственное вещество в действительности оказывается пролекарством и только после введения в организм превращается в истинно активный агент (см. рис. 3.2).
Первым целенаправленно созданным пролекарством был уротропин (3.22), выпущенный берлинской фирмой «Шеринг» еще в 1899 г., но до снх пор широко применяющийся в качестве уроантисептика. Это соединение - гексаметилентетрамин (гексамин), легко образуется при смешивании аммиака и формальдегида; структура молекулы гексамина относится к типу «клетки». Уротропин - источник формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях. Препарат принимают натощак, чтобы предотвратить его расщепление в желудке и обеспечить беспрепятственное прохождение в мочевыделительную систему.
 |
Некоторые пролекарства были открыты случайно. С давних пор производные антраценогликозидов применяли как слабительные (крушина, кассий, ревень) и только недавно было установлено, что истинно активное вещество - содержащиеся в них агликоны (например, эмодин) . Касторовое масло (действующее начало - ридинолевая кислота) и цитрат натрия, часто окисляющийся в организме в бикарбонат натрия и тем самым определяющий щелочную реакцию мочи, также можно считать примерами первых пролекарств. К ним же относятся ацетанилид (3.23) и фенацетин (3.24), приобретающие аналгезирующую и противовоспалительную активность после превращения в пара-ацетамидофенол. В связи с тем что> ацетанилид способствует образованию метгемоглобина, а фенацетин повреждает почки , в медицинской практике применяют истинное лекарственное вещество - пара-ацетамидофенол (парацетамол).
ССІЗ-СН(ОН)2 СС1з-СН2ОН
Хлоралгидрат Трихлорэтанол
Препарат хлоралгидрат в организме восстанавливается до трихлорэтанола (3.26) , при этом оба вещества оказывают наркотическое действие.
С давних пор известно противолихорадочное действие коры ивы (Salix alba), обусловленное наличием в ней гликозида салицина. В желудочно-кишечном тракте салицин гидролизуется с образованием глюкозы и салицилового спирта, а последний окисляется в цитоплазме до салициловой кислоты, представляющей собой истинное лекарственное вещество. Для перорального применения Buss предложил салицилат натрия (1875), который в связи с его раздражающим действием был постепенно вытеснен ацетилсалициловой кислотой (аспирин) , также относящейся к пролекарствам.
При изучении органических соединений мышьяка - фенилар- сенокислот (3.27), фениларсеноксидов (3.28) и арсенобензолов (3.29), Пауль Эрлих установил, что фениларсенокислоты превращаются в живой клетке в соответствующие активные ар- сеноксиды . Позже Carl Voegtlin (1925) показал, что знаменитый препарат Эрлиха сальварсан (арсфенамин) также является пролекарством и приобретает активность только после окисления в арсеноксид. С учетом этого в США было
создано лекарственное вещество оксофенарсин (мафарсен) (6.4), применяемый для лечения сифилиса вместо арсфенамина (сальварсана), что позволило достичь лечебного эффекта при значительно меньших терапевтических дозах, а следовательно, уменьшило побочное действие этого препарата . Его применяли для лечения сифилиса чрезвычайно широко вплоть до 40-х годов, когда в медицинскую практику вошел пенициллин, полностью заменивший препараты мышьяка. Однако при трипаносомозе и нейросифилисе приходится назначать пролекарство меларсопрол (13.3), несмотря на явное преимущество истинного лекарственного вещества, оксофенарсина, так как арсеноксиды не проходят через ГЭБ, а пролекарство проникает в пораженные участки нервной системы и там превращается в активное лекарственное вещество. Подробнее о препаратах мышьяка см. разд. 13.0.
ОН
В ЭР печени очень легко идет процесс N-деметилирования.- Поэтому при создании лекарственных веществ для увеличения липофильности, а следовательно, и всасываемости вещества, в его молекулу вводят N-метильную группу. Такое N-метильное производное превращается в истинное лекарственное вещество- после первого прохождения через печень . Пролекарства этого типа вошли в фармакопеи разных стран и относятся главным образом к классу противоэпилептических средств. Примерами могут служить мефобарбитал (1-метилфенобарби- тон), который деметилируется в положении 1 и превращается в- фенобарбитал (15.2); метоин (мефенитоин) (3.32), 5-этил-З-ме- тил-5-фенилгидантоин, теряет метальную группу в положении 3 и превращается в нирванол, который не применяется в демети- лированном виде из-за высокой токсичности .. 3,5,5-Триметил-2,4-оксазолидиндион (триметин, троксидон, три- метадиоп) и 5-этил-3,5-диметил-2,4-оксазолидиндион (парамета- дион) (3.33) также превращаются в истинные активные агенты, подвергаясь деметилированию в положении 3 при прохождении через печень .
Если между средней концентрацией лекарственного вещества в плазме и его терапевтической активностью нет прямой корреляции, то можно предположить, что этот препарат представляет собой пролекарство. Именно так было установлено, что- противомалярийное средство бигумаль (3.34) приобретает активность только после того, как в организме произойдет его- циклизация с образованием соответствующего дигидротриази- на (циклогуанил) (3.35) . Бигумаль не оказывает почти никакого, действия. на культуру малярийных плазмодиев in vitro, тогда как циклогуанил в этих условиях высоко активен. На основании аналогичных предпосылок было установлено, что гаметоцидные препараты, созданные на основе 8-амино-6-метоксихинолина, такие как примахин (3.36), приобретают антибактериальную активность только после того, как в организме произойдет окисление и деметилирование их в соответствующий 5,6-хинон (3.37) . Примечательно и то, что при создании большинства применяемых в клинике противомалярийных препаратов (хингамин, хлоридин, акрихин) их считали истинно активными агентами. В настоящее время истинное лекарственное вещество, циклогуанил, полностью заменило пролекарство бигумаль при лечении малярии.
\ / V / HaN N NH,
С С \/ V/
 |
||||||||
|
||||||||
|
||||||||
|
||||||||
 |
NH-CHMe(CH2)3NH2 Примахин