МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА ТЕРАПИИ

КУРСОВОЙ ПРОЕКТ

Реферат на тему

«Ревматоидный артрит»

Выполнил: студентка 5 курса группы 10лл6

Трушникова Е.А.

Руководитель: ассистент кафедры, к.м.н.

Фадеева С.С.

Пенза, 2014

Введение

Эпидемиология ревматоидного артрита

Этиология ревматоидного артрита

Патологическая анатомия и патогенез ревматоидного артрита

Клиническая картина ревматоидного артрита

Внесуставные проявления ревматоидного артрита

Течение и прогноз при ревматоидном артрите

Диагностика ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита

Список литературы

Введение

Ревматоидный артрит - центральная проблема современной ревматологии.

С современных позиций:

Ревматоидный артрит, это - хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани. Главной отличительной чертой ревматоидного артрита является - синовиит, приводящий к деструкции суставного хряща, костным эрозиям и в итоге - к деформации суставов.

Эпидемиология ревматоидного артрита

Распространенность ревматоидного артрита среди населения в целом составляет около 0,8%; женщины болеют ревматоидным артритом примерно в три раза чаще.

Возраст в котором у большинства пациентов начинается ревматоидный артрит составляет - 30 - 50 лет. С возрастом распространенность ревматоидного артрита увеличивается, а его половые различия сглаживаются. У женщин 60 - 64 лет ревматоидный артрит возникает в 6 раз чаще, чем у женщин 18 - 29 лет.

Имеются данные о генетической предрасположенности к ревматоидном артриту - среди ближайших родственников больных ревматоидным артритом - распространенность тяжелых форм заболевания примерно в 4 раза выше, чем среди населения в целом.

Однако риск ревматоидного артрита зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия факторов внешней среды. Эпидемиологические исследования показали, что при наличии сходных генетических факторов наиболее заметное влияние на риск и тяжесть ревматоидного артрита оказывают климат и проживание в городе.

Этиология ревматоидного артрита

Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены.

Считается, что развитие ревматоидного артрита может быть - как ответ на инфекцию у лиц с наследственной предрасположенностью к заболеванию. Предполагают участие в развитии ревматоидного артрита микоплазм <#"justify">·слабость

·утомляемость

·снижение аппетита

·похудание

·изредка возникает высокая лихорадка (до 40°С), хотя повышение температуры тела более 38°С нехарактерно и свидетельствует о присоединении инфекции

Клинические проявления синовита при ревматоидном артрите включают:

·припухлость,

·болезненность при пальпации

·тугоподвижность сустава

·часто наблюдается местное повышение температуры (особенно при поражении крупных суставов), однако покраснение кожи нехарактерно.

Боль в суставе при ревматоидном артрите обусловлена главным образом раздражением нервных окончаний суставной капсулы, крайне чувствительной к растяжению и сдавлению.

Припухлость сустава является проявлением увеличения объема синовиальной жидкости, гипертрофии синовиальной оболочки и утолщения суставной капсулы.

Тугоподвижность суставов - на ранних стадиях ревматоидного артрита - подвижность суставов ограничена из-за боли. Обычно больной старается держать сустав согнутым, поскольку в этом положении увеличивается объем суставной полости и уменьшается растяжение капсулы. На более поздних стадиях заболевания фиброзный или костный анкилоз и контрактуры приводят к стойкой деформации сустава.

Хотя ревматоидный артрит может протекать с поражением любых суставов, некоторые из них, включая пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые, страдают особенно часто, а дистальные межфаланговые суставы, наоборот, редко.

Почти у всех больных наблюдается поражение запястий: их тугоподвижность, деформация и синдром запястного канала. Артрит локтевых суставов сопровождается их сгибательной контрактурой, которая может появляться на ранних стадиях болезни.

У многих больных ревматоидным артритом поражение захватывает коленные суставы. Оно сопровождается гипертрофией синовиальной оболочки, накоплением выпота в суставной полости и часто приводит к слабости связок. При этом в области подколенной ямки может образоваться киста Бейкера, представляющая собой выпячивание синовиальной сумки. При разрыве кисты возникают боль и припухлость в подколенной ямке.

Артрит плюсневых, голеностопных и подтаранных суставов может стать причиной интенсивной боли при ходьбе и деформаций стоп.

Поражение позвоночника при ревматоидном артрите обычно ограничивается верхней частью шейного отдела; поражение поясничного отдела и боль в пояснице нехарактерны. Артрит и бурсит межпозвоночных суставов верхних шейных позвонков могут приводить к подвывиху срединного атлантоосевого сустава, что обычно проявляется лишь болью в затылке, но иногда приводит к сдавлению спинного мозга.

По мере прогрессирования заболевания развиваются характерные деформации суставов. Они могут быть обусловлены множеством причин:

·слабостью поддерживающих околосуставных структур,

·растяжением или повреждением связок, сухожилий и капсулы сустава,

·разрушением хряща,

·нарушением характера приложения мышечного усилия и распределения нагрузки на пораженный сустав.

Типичные для ревматоидного артрита деформации кисти включают:

)отклонение ее в сторону лучевой, а пальцев - в сторону локтевой кости, часто с подвывихами проксимальных фаланг в ладонную сторону (Z-образная деформация);

)переразгибание пальцев в проксимальных и компенсаторное сгибание в дистальных межфаланговых суставах (деформация в виде лебединой шеи);

)сгибание пальцев в проксимальных и разгибание в дистальных межфаланговых суставах (палец в положении застегивания пуговицы);

)переразгибание в межфаланговом и сгибание в пястно-фаланговом суставе большого пальца; при этом палец утрачивает подвижность, и больной не может захватывать мелкие предметы.

Поражение суставов стопы при ревматоидном артрите - обычно приводит к ее вальгусной деформации, подвывиху головок плюсневых костей со смещением их в подошвенную сторону, расширению переднего отдела стопы, вальгусной деформации большого пальца, подвывиху пальцев с их смещением вверх и отклонением в латеральную сторону.

Внесуставные проявления ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит обычно сопровождается множеством внесуставных проявлений.

Ревматоидные узелки

Ревматоидные узелки - появляются у 20 - 30% больных ревматоидным артритом. При гистологическом исследовании в центре узелка обнаруживают зону фибриноидного некроза, содержащую коллагеновые и неколлагеновые волокна и клеточный детрит. Вокруг этой зоны располагаются макрофаги. Наружный слой узелков образован грануляционной тканью. Исследование узелков на ранних стадиях их формирования показало, что в основе этого процесса может лежать очаговый васкулит.

Обычно ревматоидные узелки локализуются в околосуставных тканях, особенно на разгибательной поверхности суставов, и других участках, часто подвергающихся давлению, хотя могут появляться и в иных местах, например в плевре и мозговых оболочках.

Чаще всего узелки располагаются в области локтевого сустава, ахиллова сухожилия, на разгибательной поверхности предплечья и на затылке.

Они могут иметь разные размеры и плотность. Обычно узелки не беспокоят больного, однако травмы и инфекции могут приводить к их изъязвлению.

Наблюдаются при ревматоидном артрите - часто. Атрофия мышц может развиться в первые недели после начала заболевания и обычно бывает наиболее выражена вблизи пораженных суставов. При биопсии обнаруживают атрофию и некроз белых мышечных волокон, иногда - инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.

Васкулит

Васкулит, развивающийся при тяжелых формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке, может поражать любые органы и ткани. В наиболее тяжелых случаях он может приводить к таким осложнениям, как полинейропатия и множественная мононейропатия, изъязвление и некроз кожи, гангрена пальцев и инфаркты внутренних органов.

Хотя васкулит с обширным поражением органов встречается редко, более легкие его формы распространены довольно широко. Так, единственным проявлением васкулита может быть дистальная сенсорная нейропатия или множественная мононейропатия.

Обычное проявление васкулита кожи - группы коричневых пятнышек на ногтевых ложах, ногтевых валиках и подушечках пальцев. Возможно также появление крупных ишемических язв, особенно на ногах. Описаны случаи васкулита с развитием инфаркта миокарда, поражением легких, толстой кишки, печени, селезенки, поджелудочной железы, лимфоузлов и яичек.

Поражение почек при ревматоидном васкулите отмечается редко.

Поражение легких и плевры

Это проявление ревматоидного артрита чаще встречается у мужчин и может проявляться плевритом, пневмосклерозом, ревматоидными узелками в плевре и легких, пневмонитом и артериитом.

Плеврит при ревматоидном артрите - обычно протекает бессимптомно и обнаруживается лишь на аутопсии.

Пневмосклероз может приводить к снижению диффузионной способности легких.

Ревматоидные узелки могут располагаться поодиночке или группами. Сочетание ревматоидных узелков с узловым пневмокониозом известно как синдром Каплана. Узелки могут разрушаться, при этом возможны образование полостей, бронхоплевральных свищей или пневмоторакс.

Редкое осложнение ревматоидного артрита - легочная гипертензия, обусловленная облитерацией сосудов легких.

И, наконец, артрит перстнечерпаловидного хряща и ревматоидные узелки в гортани могут приводить к обструкции верхних дыхательных путей.

Поражения сердца

Клинические признаки поражения сердца при ревматоидном артрите - наблюдаются редко, однако у половины больных на аутопсии обнаруживают перикардит. И, хотя в большинстве случаев перикардит протекает бессимптомно, иногда он приводит к тампонаде сердца и гибели больного. Кроме того, у некоторых больных развивается хронический констриктивный перикардит.

Неврологические нарушения

Причиной неврологических нарушений при ревматоидном артрите - могут стать подвывихи срединного атлантоосевого сустава и межпозвоночных суставов средних шейных позвонков.

Кроме того, деформации суставов и разрастание синовиальной оболочки иногда приводят к туннельным нейропатиям в результате сдавления срединного, локтевого нервов, заднего межкостного нерва предплечья или глубокого малоберцового нерва. Нейропатии могут быть обусловлены также васкулитом.

Непосредственные поражения ЦНС при ревматоидном артрите редки.

Поражение глаз

Поражение глаз отмечается менее чем у 1 % больных. Обычно оно развивается на поздних сроках заболевания при наличии ревматоидных узелков и чаще всего проявляется либо легким преходящим эписклеритом, либо склеритом - более выраженным воспалением, которое распространяется на всю толщу склеры.

Поражение склеры, по гистологической картине сходное с ревматоидными узелками, может привести к ее истончению и перфорации (прободная склеромаляция). У 15-20% больных развивается синдром Шегрена, одним из проявлений которого является сухой кератоконъюнктивит.

Синдром Фелти

Синдром Фелти - это сочетание ревматоидного артрита со спленомегалией и нейтропенией и иногда - с анемией и тромбоцитопенией. Обычно Синдром Фелти развивается на поздних сроках заболевания и часто сопровождается резким повышением титра ревматоидного фактора, ревматоидными узелками и другими внесуставными проявлениями ревматоидного артрита.

Иногда развитию синдрома Фелти предшествует стихание симптомов артрита. У больных часто обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, а иногда - снижение уровня комплемента в сыворотке.

При исследовании костного мозга обычно выявляют его умеренную гиперплазию и снижение числа зрелых форм нейтрофилов. Возможны ускорение или замедление гранулоцитопоэза и нарушение созревания нейтрофилов.

Полагают, что одной из причин снижения числа нейтрофилов в крови служит спленомегалия. Однако ее обнаруживают не у всех больных, и, кроме того, спленэктомия не всегда приводит к нормализации числа нейтрофилов. Возможно, к развитию нейтропении приводит также краевое стояние нейтрофилов, обусловленное антителами к ним, активацией комплемента и фиксацией на их поверхности иммунных комплексов.

Высокая восприимчивость к инфекциям, характерная для синдрома Фелти, обусловлена главным образом снижением числа и нарушением функции нейтрофилов.

Остеопороз

Остеопороз при ревматоидном артрите возникает часто и может усугубляться при лечении глюкокортикоидами. Глюкокортикоиды, даже в низких дозах, могут вызвать выраженную потерю костной массы, особенно в начале лечения. Остеопения затрагивает не только суставные поверхности костей, но и участки длинных костей, отдаленные от пораженных суставов.

Для ревматоидного артрита характерны умеренное снижение плотности костной ткани и умеренное повышение риска переломов.

По-видимому, потере костной массы способствуют ограничение подвижности в суставах и выраженное воспаление (особенно на ранних стадиях заболевания).

ревматоидный артрит мышца атрофия

Течение и прогноз при ревматоидном артрите

Течение ревматоидного артрита разнообразно и непредсказуемо. У большинства больных оно затяжное и волнообразное, с различной степенью деструкции суставов и нарушения их функций.

Ремиссии при ревматоидном артрите - чаще бывают в течение первого года после начала ревматоидного артрита, но в то же время первые шесть лет поражение суставов прогрессирует гораздо быстрее, чем в дальнейшем, причем особенно быстро - в течение первого года.

Рентгенологические признаки поражения суставов - через три года после начала ревматоидного артрита можно обнаружить у 70% больных. У половины из них уже в течение первого года появляются костные эрозии, при этом стопы поражаются чаще, чем кисти. Несмотря на то что прогрессирование деструкции суставов при ревматоидном артрите со временем замедляется, их функция, нарушенная уже в начале болезни, продолжает быстро ухудшаться. В результате лишь менее чем у 20% больных ревматоидным артритом через 10 - 12 лет отсутствуют деформации суставов и полностью сохраняется трудоспособность.

Течение ревматоидного артрита определяется разными факторами. О неблагоприятном прогнозе свидетельствует и продолжительность обострения более года.

Риск тяжелого течения ревматоидного артрита с деструкцией суставов и потерей трудоспособности повышается при:

·воспалении более чем 20 суставов,

·значительном повышении СОЭ,

·выявлении костных эрозий при первом обращении,

·наличии ревматоидных узелков,

·высоком титре ревматоидного фактора, С-реактивного белка и гаптоглобина в сыворотке,

·ограничении подвижности суставов,

·длительном воспалении суставов,

·позднем начале заболевания,

·наличии сопутствующих заболеваний

В других случаях ревматоидный артрит протекает легче и характеризуется более медленным прогрессированием поражения суставов и снижения трудоспособности.

Характер начала ревматоидного артрита не имеет прогностического значения. Примерно у 15% больных ревматоидным артритом воспалительный процесс в суставах быстро прекращается, не вызывая значительного снижения трудоспособности. Как правило, у этих больных отсутствуют вышеперечисленные факторы риска тяжелого течения ревматоидного артрита.

Средняя продолжительности жизнь у больных ревматоидным артритом на 3 - 7 лет меньше, а смертность в 2,5 раза выше, чем среди населения в целом, причем сам по себе ревматоидный артрит служит причиной смерти в 15 - 30% случаев.

Смертность наиболее высока среди больных с тяжелым поражением суставов. Основными причинами смерти больных ревматоидным артритом - служат инфекции и желудочно-кишечное кровотечение; причиной последнего нередко бывает прием НПВС.

Существуют и другие смертельные осложнения медикаментозного лечения ревматоидного артрита. Риск смертельного исхода повышен при длительном или тяжелом течении ревматоидного артрита, инвалидизации, позднем начале ревматоидного артрита, приеме глюкокортикоидов и у малообразованных больных из низших слоев общества.

Диагностика ревматоидного артрита

Основные клинические признаки ревматоидного артрита

От начала заболевания до постановки диагноза - ревматоидного артрита - проходит в среднем 6-9 мес. Причиной подобной задержки - обычно является неспецифичность ранних проявлений ревматоидного артрита. В развернутой стадии болезни поставить диагноз ревматоидного артрита не составляет труда.

В большинстве случаев типичная клиническая картина ревматоидного артрита (симметричный полиартрит с поражением мелких и крупных суставов конечностей и межпозвоночных суставов шейных позвонков в отсутствие поражения других отделов позвоночника) появляется спустя 1 - 2 года после начала заболевания.

В пользу ревматоидного артрита говорят общие симптомы, свидетельствующие о воспалительной природе заболевания, и утренняя скованность.

К важным диагностическим признакам ревматоидного артрита относятся также:

·ревматоидные узелки,

·наличие ревматоидного фактора в сыворотке,

·антитела к циклическому цитруллинированному пептиду - АЦЦП,

·повышенное содержание нейтрофилов и другие воспалительные изменения в синовиальной жидкости,

·рентгенологически выявляемые околосуставной остеопороз и костные эрозии

Наличие ревматоидного фактора в сыворотке или повышение СОЭ в отсутствие других симптомов ревматоидного артрита не могут служить основанием для диагноза ревматоидного артрита, особенно у пожилых больных, которые часто жалуются на боли в суставах. Окончательный диагноз ревматоидного артрита можно поставить только при наличии характерной клинической картины, и после исключения других причин воспаления.

В 1987 г. Американская коллегия ревматологов разработала диагностические критерии ревматоидного артрита. Их чувствительность составляет 91 - 94%, а специфичность - 89%. Однако отсутствие клинической картины, полностью удовлетворяющей этим критериям, особенно на ранних стадиях заболевания, не исключает диагноза ревматоидного артрита.

Диагностические критерии ревматоидного артрита (Американской коллегии ревматологов (1987 г.)

Принципы диагностики

·Диагноз ревматоидного артрита ставят при наличии четырех и более критериев из семи перечисленных

Критерии

а)Утренняя скованность: тугоподвижность суставов и чувство скованности в околосуставных мышцах, сохраняющиеся > 1 ч

б)Артрит с поражением не менее трех групп суставов: отек околосуставных тканей и выпот в полость сустава (наличие только костных разрастаний нехарактерно). Поражение может захватывать проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые суставы

в)Артрит с поражением лучезапястных, пястно-фаланговых или проксимальных межфаланговых суставов

г)Симметричный артрит: двустороннее поражение суставов одной группы

д)Ревматоидные узелки: подкожные узлы над костными выступами, на разгибательной поверхности конечностей или в непосредственной близости от суставов

е)Наличие ревматоидного фактора в сыворотке: для выявления ревматоидного фактора используют методы, дающие положительные результаты менее чем у 5% здоровых лиц

ж)Типичная рентгенологическая картина: костные эрозии и остеопения, выявляемые при рентгенографии суставов кисти и лучезапястных суставов в прямой проекции

Симптомы, перечисленные в пунктах а - г, должны сохраняться > 6 недель; симптомы, перечисленные в пунктах б - д, выявляются при физикальном исследовании.

Лабораторные данные при ревматоидном артрите

Лабораторных признаков, однозначно подтверждающих или опровергающих диагноз ревматоидного артрита, к сожалению - не существует.

Однако в лабораторной диагностике ревматоидного артрита достаточно широко используется определение таких показателей, как: ревматоидный фактор (РФ), клинический анализ крови, при оценке которого акцентируется внимание на таких параметрах, как - выраженность анемии, СОЭ. В последние годы перестает быть экзотикой и все чаще используется определение уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).

Оценка всех этих показателей в комплексе, наряду с клинической картиной заболевания, позволяет судить об эффективности проводимого лечения, оценить прогноз заболевания.

Ревматоидный фактор (РФ)

Ревматоидный фактор, определяемый при ревматоидном артрите, представляет собой антитела к Fc-фрагменту IgG. С помощью существующих методов определяют в основном ревматоидный фактор класса IgM.

Ревматоидный фактор появляется и при других заболеваниях и даже присутствует в сыворотке у 5% здоровых людей. С возрастом частота выявления ревматоидного фактора у здоровых повышается, после 65 лет его выявляют у 10-20% людей.

Титр ревматоидного фактора повышается также при таких заболеваниях, как Системная красная волчанка, синдром Шегрена, хронические гепатиты и цирроз печени, саркоидоз, идиопатический фиброзирующий альвеолит, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, проказа, сифилис, инфекционный эндокардит, висцеральный лейшманиоз, шистосомоз, малярия.

Выявление ревматоидного фактора не является основанием для диагноза ревматоидного артрита и не может использоваться как отборочный метод: лишь треть лиц, у которых обнаруживается ревматоидный фактор, действительно страдают ревматоидным артритом. В то же время это исследование можно использовать для подтверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Кроме того, определение титра ревматоидного фактора имеет прогностическое значение, поскольку при высоком титре ревматоидного фактора ревматоидный артрит часто протекает тяжелее, быстрее прогрессирует и чаще сопровождается внесуставными проявлениями. Например, ревматоидный фактор обнаруживают у всех больных с ревматоидными узелками или васкулитом.

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду - АЦЦП

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в последние годы считаются наиболее диагностически эффективным маркером ревматоидного артрита.

Совершенствование лабораторной диагностики с использованием синтетического цитруллинированного пептида позволило довести чувствительность метода до 70 - 80%, а специфичность до 98%.

Диагностический потенциал антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) подтверждается их выявлением почти у 70% серонегативных по ревматоидному фактору (РФ) пациентов с ревматоидным артритом.

В последние годы все большее распространение получает определение антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ, или Anti-MCV) . Литературные источники указывают на достаточно высокую чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность определения антител к модифицированному цитруллинированному виментину для диагностики ревматоидного артрита.

Как показали проведенные исследования средние сывороточные уровни антител к модифицированному цитруллинированному виментину (anti-MCV) высоко коррелировали с таким общепризнанным показателем активности ревматоидного артрита, как - DAS28, числом отечных суставов и числом болезненных суставов.

Клинический анализ крови при ревматоидном артрите

При обострениях ревматоидного артрита часто наблюдается нормоцитарная нормохромная анемия. Причиной ее, по-видимому, служит угнетение эритропоэза; содержание железа в костном мозге повышено. Выраженность анемии и тромбоцитоза обычно соответствует тяжести заболевания.

Обострения ревматоидного артрита почти всегда сопровождаются повышением СОЭ.

Биохимический анализ крови при ревматоидном артрите

При обострении ревматоидного артрита в сыворотке повышается уровень церулоплазмина, С-реактивного белка и других белков острой фазы воспаления, что свидетельствует о выраженной активности воспалительного процесса и высоком риске прогрессирования артрита.

Изменения синовиальной жидкости

Изменения, выявляемые при исследовании синовиальной жидкости, при ревматоидном артрите - также свидетельствуют о воспалении, хотя они и неспецифичны. Синовиальная жидкость при ревматоидном артрите обычно мутная, вязкость ее снижена, уровень белка повышен, уровень глюкозы нормальный или немного снижен. Число лейкоцитов, среди которых преобладают нейтрофилы, - от 5 мкл-1 до 50 000 мкл-1. Повышение числа лейкоцитов в синовиальной жидкости более чем до 2000 мкл-1и преобладание среди них нейтрофилов (более 75%) характерны для разных форм артрита и поэтому не имеют диагностического значения.

Гемолитическая активность комплемента и уровень компонентов СЗ и С4 в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите резко снижены. Это говорит об активации комплемента по классическому пути под действием иммунных комплексов, образующихся в синовиальной жидкости.

Рентгенография суставов при ревматоидном артрите

На ранних стадиях ревматоидного артрита - рентгенография суставов обычно неинформативна и выявляет лишь отек мягких тканей и выпот в полость сустава, которые видны и при физикальном исследовании.

По мере прогрессирования ревматоидного артрита рентгенологические изменения становятся более выраженными, хотя все они неспецифичны. В пользу ревматоидного артрита может говорить только характерная локализация и симметричность изменений.

Через несколько недель после начала ревматоидного артрита может развиться околосуставной остеопороз, а спустя несколько месяцев - разрушение суставного хряща и костные эрозии.

Главная цель рентгенологического исследования - определить выраженность разрушения хряща и наличие костных эрозий, что играет особо важную роль при оценке эффективности медикаментозного и хирургического лечения ревматоидного артрита.

Для выявления ранних признаков поражения суставов и костей при ревматоидном артрите изредка используют МРТ и сцинтиграфию костей с 99mТс-дифосфонатом.

Лечение ревматоидного артрита

Базисная терапия ревматоидного артрита. БПВП (синонимы: базисные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, медленно действующие препараты) являются главным компонентом лечения ревматоидного артрита и при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту с этим диагнозом. Особенно важно максимально быстрое назначение БПВП (сразу после установления диагноза) на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени (несколько месяцев от появления симптоматики) для достижения наилучших отдаленных результатов - так называемое «терапевтическое окно».

Классические БПВП обладают следующими свойствами.

)Способность подавлять активность и пролиферацию иммунокомпетентных клеток (иммуносупрессия), а также пролиферацию синовиоцитов и фибробластов, что сопровождается выраженным снижением клинико-лабораторной активности РА.

)Стойкость клинического эффекта, в том числе его сохранение после отмены препарата.

)Способность задерживать развитие эрозивного процесса в суставах.

)Способность индуцировать клиническую ремиссию.

)Медленное развитие клинически значимого эффекта (обычно в течение 1-3 мес от начала лечения).

БПВП существенно различаются между собой по механизму действия и особенностям применения.

БПВП условно могут быть подразделены на препараты первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности (достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах) и переносимости, в связи с чем назначаются большинству пациентов.

К БПВП первого ряда относятся следующие.

Метотрексат - «золотой стандарт» терапии ревматоидного артрита. Рекомендуемые дозы - 7,5-25 мг в неделю - подбираются индивидуально путем постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2-4 нед до достижения хорошего клинического ответа либо возникновения непереносимости. Препарат дается внутрь (еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3-4 приема каждые 12 ч). В случае неудовлетворительной переносимости метотрексата при приеме внутрь за счет диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), препарат может быть назначен парентерально (одна в/м или в/в инъекция в неделю).

Лефлуномид (арава). Стандартная схема лечения: внутрь по 100 мг в сутки в течение 3 дней, затем 20 мг/сут постоянно. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени и др.) лечение можно начинать с дозы 20 мг/сут. По эффективности сопоставим с метотрексатом, имеет несколько лучшую переносимость. Есть данные о более высокой эффективности лефлуномида в отношении качества жизни больных, особенно при раннем ревматоидном артрите. Стоимость лечения лефлуномидом достаточно высока, поэтому он чаще назначается при наличии противопоказаний к применению метотрексата, его неэффективности или непереносимости, однако может использоваться и как первый базисный препарат.

Сульфасалазин. В клинических испытаниях не уступал по эффективности другим БПВП, однако клиническая практика показывает, что достаточный контроль над течением болезни сульфасалазин обычно обеспечивает при умеренной и низкой активности ревматоидного артрита.

БПВП второго ряда применяются значительно реже в связи с меньшей клинической эффективностью и/или большей токсичностью. Они назначаются, как правило, при неэффективности или непереносимости БПВП первого ряда.

БПВП способны вызвать значительное улучшение (хороший клинический ответ) приблизительно у 60% пациентов. В связи с медленным развитием клинического эффекта назначение БПВП на сроки менее 6 мес не рекомендуется. Длительность лечения определяется индивидуально, типичная продолжительность «курса» лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 2-3 года и более. Большинство клинических рекомендаций подразумевают неопределенно долгое применение поддерживающих дозировок БПВП для сохранения достигнутого улучшения.

При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т. е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания:

·метотрексат + лефлуномид;

·метотрексат + циклоспорин;

·метотрексат + сульфасалазин;

·метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин.

В комбинированных схемах препараты обычно применяются в средних дозировках. В ряде клинических исследований было продемонстрировано превосходство комбинированной базисной терапии над монотерапией, однако более высокая эффективность комбинированных схем не считается строго доказанной. Комбинация БПВП ассоциирована с умеренным повышением частоты побочных эффектов.

Биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Термин биологические препараты (от англ.biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. Таким образом, биологические препараты не имеют никакого отношения к «биологически активным пищевым добавкам». В связи с большим количеством «молекул-мишеней», воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания.

К основным зарегистрированным в мире для лечения ревматоидного артрита биологическим препаратам относятся:

·инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт (воздействуют на фактор некроза опухоли (ФНО-α);

·ритуксимаб (воздействует на CD 20 (В-лимфоциты));

·анакинра (воздействует на интерлейкин-1);

·абатасепт (воздействует на CD 80, CD 86, CD 28).

Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время особенностью группы является быстрое (нередко в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии. Характерная черта биологических средств - потенцирование эффекта в сочетании с БПВП, в первую очередь с метотрексатом. В связи с высокой эффективностью при ревматоидном артрите, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия выдвинулась на второе по значимости место (после БПВП) в лечении этого заболевания.

К отрицательным сторонам биологической терапии относятся:

·угнетение противоинфекционного и (потенциально) противоопухолевого иммунитета;

·высокая стоимость лечения.

Биологические методы терапии показаны, если лечение препаратами из группы БПВП (такими, как метотрексат) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.

Одной из наиболее важных молекул-мишеней служит ФНО-a, который имеет множество провоспалительных биологических эффектов и способствуют персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Блокаторы ФНО-α являются наиболее широко применяемыми биологическими средствами в мире.

В России зарегистрирован препарат из этой группы инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-α. Препарат, как правило, назначается в сочетании с метотрексатом. У пациентов с недостаточной эффективностью терапии средними и высокими дозами метотрексатаинфликсимаб существенно улучшает ответ на лечение и функциональные показатели, а также приводит к выраженному торможению прогрессирования сужения суставной щели и развития эрозивного процесса.

Показанием к назначению инфликсимаба в комбинации с метотрексатом является неэффективность одного или более БПВП, применявшихся в полной дозе (в первую очередь метотрексата), с сохранением высокой воспалительной активности (пять и более припухших суставов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) более 30 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) более 20 мг/л). При раннем ревматоидном артрите с высокой воспалительной активностью и быстрым нарастанием структурных нарушений в суставах комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом может быть назначена сразу.

До назначения инфликсимаба требуется провести скрининговое обследование на туберкулез (рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). Рекомендуемая схема применения: начальная доза 3 мг/кг массы тела больного в/в капельно, затем по 3 мг/кг массы тела через 2, 6 и 8 нед, далее по 3 мг/кг массы тела каждые 8 нед, при недостаточной эффективности доза может повышаться вплоть до 10 мг/кг массы тела. Длительность лечения определяется индивидуально, обычно не менее 1 года. После отмены инфликсимаба поддерживающая терапия метотрексатом продолжается. Следует иметь в виду, что повторное назначение инфликсимаба после окончания курса лечения этим препаратом ассоциировано с повышенной вероятностью реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Вторым зарегистрированным в нашей стране препаратом для проведения биологической терапии является ритуксимаб (мабтера). Действие ритуксимаба направлено на подавление В-лимфоцитов, которые не только являются ключевыми клетками, отвечающими за синтез аутоантител, но и выполняют важные регуляторные функции на ранних стадиях иммунных реакций. Препарат обладает выраженной клинической эффективностью, в том числе у больных, недостаточно отвечающих на терапию инфликсимабом.

Для лечения ревматоидного артрита препарат применяется в дозе 2000 мг на курс (две инфузии по 1000 мг, каждая с промежутком в 2 нед). Ритуксимаб вводится внутривенно медленно, рекомендуется проведение инфузии в условиях стационара с возможностью точного контроля за скоростью введения. Для профилактики инфузионных реакций целесообразно предварительное введение метилпреднизолона 100 мг. При необходимости возможно проведение повторного курса инфузийритуксимаба через 6-12 мес.

Согласно европейским клиническим рекомендациям, ритуксимаб целесообразно назначать в случаях неэффективности или невозможности проведения терапии инфликсимабом. Возможность применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата служит в настоящее время предметом исследований.

Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. Глюкокортикостероиды оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. Применение глюкокортикостероидов чревато развитием нежелательных реакций, частота которых также повышается с увеличением дозы препарата (стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, поражение слизистой ЖКТ). Эти препараты сами по себе в большинстве случаев не могут обеспечить полноценного контроля над течением ревматоидного артрита и должны назначаться вместе с БПВП.

Глюкокортикостероиды при данном заболевании применяются системно и локально. Для системного применения показан основной метод лечения - назначение низких доз внутрь (преднизолон - до 10 мг/сут, метилпреднизолон - до 8 мг/сут) на длительный период при высокой воспалительной активности, полиартикулярном поражении, недостаточной эффективности БПВП.

Средние и высокие дозы глюкокортикостероидов внутрь (15 мг/сут и более, обычно 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон), а также пульс-терапия глюкокортикостероидами - внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (250-1000 мг) или дексаметазона (40-120 мг) могут применяться для лечения тяжелых системных проявлений ревматоидного артрита (выпотной серозит, гемолитическая анемия, кожный васкулит, лихорадка и др.), а также некоторых особых форм болезни. Продолжительность лечения определяется временем, необходимым для купирования симптоматики, и составляет обычно 4-6 нед, после чего осуществляется постепенное ступенчатое снижение дозы с переходом на лечение низкими дозами глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды в средних и высоких дозах, пульс-терапия, по-видимому, не обладают самостоятельным влиянием на течение ревматоидного артрита и развитие эрозивного процесса в суставах.

Для локальной терапии применяются препараты в микрокристаллической форме, назначающиеся в виде внутрисуставных и периартикулярных инъекций: бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон, гидрокортизон.

Глюкокортикостероиды для локального применения обладают ярко выраженным противовоспалительным действием, преимущественно в месте введения, а в ряде случаев - и системным действием. Рекомендуемые суточные дозы составляют: 7 мг - для бетаметазона, 40 мг - для триамсинолона и метилпреднизолона, 125 мг - для гидрокортизона. Эта доза (суммарно) может использоваться для внутрисуставного введения в один крупный (коленный) сустав, два сустава среднего размера (локтевые, голеностопные и др.), 4-5 мелких суставов (пястно-фаланговые и др.), либо для периартикулярного введения препарата в 3-4 точки.

Эффект после однократного введения обычно наступает на протяжении 1-3 дней и сохраняется в течение 2-4 нед при хорошей переносимости.

В связи с этим повторные инъекции глюкокортикостероидов в один сустав нецелесообразно назначать ранее чем через 3-4 недели. Проведение курса из нескольких внутрисуставных инъекций в один и тот же сустав не имеет терапевтического смысла и чревато осложнениями (локальный остеопороз, усиление деструкции хряща, остеонекроз, нагноение). В связи с повышенным риском развития остеонекроза внутрисуставное введение глюкокортикостероидов в тазобедренный сустав в целом не рекомендуется.

Глюкокортикостероиды для локального применения назначаются в качестве дополнительного метода купирования обострений ревматоидного артрита и не могут служить заменой системной терапии.

Нестероидные противовосполительные препараты. Значение НПВП в лечении ревматоидного артрита за последние годы существенно снизилось в связи с появлением новых эффективных схем патогенетической терапии. Противовоспалительное действие НПВП достигается с помощью подавления активности ЦОГ, или избирательно ЦОГ-2, и тем самым снижается синтез простагландинов. Таким образом НПВП действуют на конечное звено ревматоидного воспаления.

Действие НПВП при ревматоидном артрите - уменьшение выраженности симптомов болезни (боль, скованность, припухлость суставов). НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектом, но мало влияют на лабораторные показатели воспаления. В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны как-либо заметно изменить течение заболевания. Их назначение в качестве единственного противоревматического средства при достоверном диагнозе ревматоидный артрит в настоящее время считается ошибкой. Тем не менее НПВП являются основным средством симптоматической терапии при данном заболевании и в большинстве случаев назначаются в сочетании с БПВП.

Наряду с лечебным эффектом, все НПВП, включая селективные (ингибиторы ЦОГ-2), способны вызывать эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в первую очередь верхних его отделов - «НПВП-гастропатия») с возможными осложнениями (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные реакции.

Основные характерные черты, которые необходимо учитывать при назначении НПВП, следующие:

·Не существует значимых различий между НПВП в плане эффективности (для большинства препаратов эффект пропорционален дозе вплоть до максимальной рекомендуемой).

·Существуют значительные различия между разными НПВП по переносимости, особенно в отношении поражения ЖКТ.

·У пациентов с повышенным риском развития НПВП-ассоциированного поражения ЖКТ риск может быть снижен путем параллельного назначения блокаторов протонной помпы, мизопростола.

·Существует индивидуальная чувствительность к различным НПВП как в отношении эффективности, так и переносимости лечения. Дозы НПВП при ревматоидном артрите соответствуют стандартным.

Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности больного в симптоматической терапии. При хорошем ответе на терапию БПВП препарат из группы НПВП может быть отменен.

К наиболее часто применяющимся при ревматоидном артрите НПВП относятся:

·диклофенак (50-150 мг/сут);

·нимесулид (200-400 мг/сут);

·целекоксиб (200-400 мг/сут);

·мелоксикам (7,5-15 мг/сут);

·ибупрофен (800-2400 мг/сут);

·лорноксикам (8-12 мг/сут).

Селективные НПВП, по эффективности достоверно не отличаясь от неселективных, реже вызывают НПВП-гастропатии и серьезные нежелательные реакции со стороны ЖКТ, хотя и не исключают развитие этих осложнений. Ряд клинических исследований продемонстрировал повышенную вероятность развития тяжелой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов, получавших препараты из группы коксибов, в связи с чем возможность лечения целекоксибом должна обсуждаться с особой осторожностью у больных с ИБС и другими серьезными кардиоваскулярными патологиями.

Дополнительные медикаментозные методы лечения. В качестве симптоматического анальгетика (или дополнительного анальгетика при недостаточной эффективности НПВП) может использоваться парацетамол (ацетаминофен) в дозе 500-1500 мг/сут, который обладает относительно невысокой токсичностью. Для локальной симптоматической терапии используются НПВП в виде гелей и мазей, а также диметилсульфоксид в виде 30-50% водного раствора в форме аппликаций. При наличии остеопороза показано соответствующее лечение препаратами кальция, витамина Д3, бифосфонатами, кальцитонином.

Лечение резистентного к терапии ревматоидного артрита. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента с неэффективностью (отсутствием 20% улучшения по основным показателям) как минимум двух стандартных БПВП в достаточно высоких дозах (метотрексат - 15-20 мг/нед, сульфасалазин - 2000 мг/сут, лефлуномид - 20 мг/сут). Неэффективность может быть первичной и вторичной (возникающей после периода удовлетворительного ответа на терапию либо при повторном назначении препарата). Существуют следующие пути преодоления резистентности к терапии:

·назначение биологических препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб);

·назначение глюкокортикостероидов;

·применение комбинированной базисной терапии;

·применение БПВП второго ряда (циклоспорин и др.).

Хирургическое лечение ревматоидного артрита. При тяжелом поражении суставов может потребоваться хирургическое лечение, включая артропластику и протезирование суставов. Операции выполняют на разных суставах, но успешнее всего - на тазобедренном, коленном и плечевом. Хирургическое лечение ревматоидного артрита позволяет устранить боль и в той или иной степени восстановить трудоспособность. Реконструктивные операции на суставах кисти позволяют устранить косметический дефект и немного улучшить их функцию. При хроническом моноартрите, особенно с поражением коленного сустава, некоторым больным помогает открытая или артроскопическая синовэктомия. Однако она приводит лишь к кратковременному улучшению, не замедляя деструкцию костей и не влияя на течение заболевания. При поражении лучезапястного сустава для профилактики разрыва сухожилий показана ранняя теносиновэктомия.

Список литературы

1.Внутренние болезни: Учебник для медицинских вузов. 4-ое изд., стереотипное / под ред. С.Н. Рябова - СПб: СпецЛит 2006

2.Ревматология: учебное пособие / Под ред. проф. Н.А.Шостак. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012 - 448с.

.Ревматоидный артрит: Учебно-методическое пособие по госпитальной терапии; Майчук Е.Ю., Мартынов А.И., Панченкова Л.А., Хамидова Х.А., Воеводина И.В., Макарова И.А, Москва - 2013.

.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1.,Т.2. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997

.Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография: Учебн. пособ. - 6-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2004

.Основы семиотики заболеваний внутренних органов: Учебн. пособ. - 2-е изд../ под ред. А.В. Струтынский, А.П. Баранов. - М.: МЕДпресс-информ, 2004

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РА - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология. РА - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов; частота его в популяции составляет 1-2%. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗСР РФ распространенность РА в 2011 г. составила 240,1: 100.000 взрослого населения. Заболевание часто сопровождается развитием осложнений, в том числе кардиоваскулярных, снижением трудоспособности; через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% больным РА устанавливают инвалидность. Средняя продолжительность жизни пациентов на 5-20 лет ниже популяционной.

Этиология не установлена. Обсуждается в числе прочих роль инфекционного фактора (стрептококки группы В, микоплазмы, вирус Эпштейна - Бара). Прослеживается генетическая предрасположенность: в семьях больных РА данное заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах; у больных РА антигены HLA DR4 и HLA Dw4 обнаруживаются вдвое чаще, чем у популяции; при наличии антигена В18 и В35 чаще развиваются системные проявления заболевания. К факторам риска развития и прогрессирования Ра относят грипп, ангину, переохлаждение, инсоляцию, травму суставов, беременность, роды, климакс, психическую травму, курение.

Патогенез. В основе лежит развитие иммунопатологических реакций в синовиальной оболочке суставов. В ответ на повреждение неуточненным агентом синовиальной оболочки синтезируются аутоантитела к Fc фрагменту IgG (ревматоидный фактор - Rf), а также АЦЦП. Происходит активация комплемента, формируются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовиальной оболочке, на эндотелии артерий, распространяются с током крови, обусловливая системность поражения с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, почек, кожи, нервной системы и др.

Клиническая характеристика
Боль в суставах:
- утром интенсивная, в вечернее время интенсивность уменьшается;
- усиливается при движении, уменьшается в покое.
Утренняя скованность:
- держится 30 - 60 минут и более;
- уменьшается после физических упражнений, ходьбы;
- уменьшается к вечеру.

Локализация поражения: в ранний период - пястно-фаланговые и межфаланговые проксимальные суставы 2-го и 3-го пальцев; реже вовлекаются пястно-запястные и плюсне-фаланговые, коленные и лучезапястные; «суставы исключения» - дистальные межфаланговые, I запястнопястные, I плюснефаланговые.
Проявления артрита: припухлость периартикулярных тканей, местная гиперемия и гипертермия, болезненность, нарушение функции.

Данные лабораторных и инструментальных исследований:
- увеличивается СОЭ, СРБ;
- у 80% больных обнаруживается Rf;
- у 86-95% больных выявляются АЦЦП, исследование антител к цитруллину позволяет увеличить раннюю диагностику РА на 15-20 %;
- магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование суставов позволяет определить типичные изменения - эрозии, остеопороз, кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей;
- исследование синовиальной жидкости: мутная, количество клеток в 1 мкл достигает 5000-25000 (в норме до 200), количество нейтрофильных лейкоцитов - до 75% (в норме менее 20%); обнаруживается Rf и рагоциты - нейтрофилы, по форме напоминающие тутовую ягоду, в цитоплазме которых содержатся включения Rf (иммунокомплексы IgM, ВД;
- биопсия синовиальной оболочки: при гистологическом исследовании определяются гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных, а также лимфоидных и плазматических клеток, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, возможны очаги некроза;
- обнаружение HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.

Критерии диагностики РА (ACR, 1987 г.)
1) утренняя скованность суставов не менее 1 часа, существующая в течение 6 недель;
2) артрит трех или большего количества суставов - припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемое врачом по крайней мере в трех суставах;
3) артрит суставов кисти - припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных;
4) симметричный артрит - билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов;
5) ревматоидные узелки - подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов;
6) наличие в сыворотке крови Rf, определяемого любым методом (положительный Rf);
7) рентгенологические изменения - наличие типичных для РА изменений в лучезапястных суставах и суставах кисти, включая эрозии или кисты (декальцификацию кости), расположенные вблизи пораженных суставов.
Правило диагноза:
Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев,
при этом критерии 1-4 должны присутствовать у больного не менее 6 недель.

Классификационные критерии РА (ACR/EULAR, 2010г.)
Критерии - Баллы
А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании)
1 крупный сустав - 0 баллов
2-10 крупных суставов - 1 балл
1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 2 балла
4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - 4 балла
> 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) - 5 баллов.

В. Тесты на РФ и АЦЦП (требуется как минимум 1 тест)
Отрицательны - 0 баллов
Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) - 2 балла
Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) - 3 балла.

С. Острофазовые показатели (требуется как минимум 1 тест)
Нормальные значения СОЭ и СРБ - 0 баллов
Повышение СОЭ или уровня СРБ - 1 балл.

D. Длительность синовита
< 6 нед - 0 баллов
> 6 нед - 1 балл.

Примечание. Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II-V плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Не учитываются: височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.(могут поражаться при РА).
Суставы исключения при РА: дистальные межфаланговые, I запястно-пястные, I плюснефаланговые.

Для установления диагноза РА необходимо как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям.

Классификация РА принята на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (АРР) 30 ноября 2007 г., в ней нашли отражение: основной диагноз, клиническая стадия, активность болезни, основные проявления, рентгенологическая стадия, выраженность функциональных нарушений, наличие осложнений.

1) Основной диагноз - устанавливается в соответствии с МКБ X, в которой выделяется по результатам исследования Rf серопозитивный (М 05) и серонегативный (М 06) РА.
К особым формам относятся синдром Фелти - сочетание РА, гепатоспленомегалии, нейтропении, в отдельных случаях также анемии и тромбоцитопении и синдром Стилла, диагностируемый чаще у молодых, характеризующийся минимальным суставным синдромом, лихорадкой, кожными проявлениями, гепатоспленомегалией.

2) Клиническая стадия РА: очень ранняя стадия - длительность болезни < 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; поздняя стадия - длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
В последние годы установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Применение базисной терапии на ранней стадии РА позволяет модифицировать течение болезни, и поэтому лечение РА должно начинаться в течение первых 3-х месяцев от начала заболевания.

3) Активность болезни - является основой для оценки эффективности лечения. В качестве базового метода градации активности рекомендуется применять интегральный показатель активности РА - индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов:
проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных.

где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, ln - натуральный логарифм, СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (см. ), ООСЗ - общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100), на которой больной отмечает точку, соответствующую силе болей и общему состоянию. Левая крайняя точка шкалы соответствует ответу "Нет”, крайняя правая точка - ответ "Очень сильно или очень плохо”.
Для ООСЗ пациенту предстоит сделать отметку на визуальной числовой шкале.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Подсчет индекса DAS28 выполняется с помощью компьютерной программы.
Градация активности РА на основании расчета DAS28:
0 = ремиссия (DASM < 2,6)
1 = низкая (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = средняя (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1).

В настоящее время в России и за рубежом активно изучается возможность использования в клинической практике менее сложных методов количественной оценки активности.
В Институте ревматологии РАМН на основе DAS28 был разработан упрощенный показатель воспалительной активности (ПВА), который вычисляется по формуле:

ПВА=10хЧПС+ОСЗ+СОЭ

Примечание: ЧПС - число припухших суставов (по данным исследования 28 суставов), ОСЗ - оценка состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале 100 мм, на которой 0 соответствует очень хорошему и 100 мм - очень плохому состоянию здоровья; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (по методу Панченкова).

ПВА > 140 оценивается как высокая, ПВА от 60 до 140 - умеренная и ПВА < 60 - низкая активность РА.
ПВА < 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Степени активности болезни могут определяться разными способами, при этом должна быть указана конкретная методика, например: активность I степени (по DAS28) или активность II степени (по ПВА) и др.

Критерии ремиссии (АСR):
1) утренняя скованность менее 15 минут,
2) нет недомогания,
3) нет болей в суставах,
4) нет болей в суставах при движении,
5) нет припухлости суставов,
6) СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин.
Клиническая ремиссия: 5 из 6 признаков в течение 2 месяцев и более.

4) Системные (внесуставные) проявления развиваются у 20-30% больных и в ряде случаев определяют тяжесть и прогноз болезни. Ревматоидные узелки чаще появляются у лиц с тяжелым течением РА, высоким титром РФ. Гистологическая картина представлена очагами фибриноидного некроза, окруженными гистиоцитами, лимфоидными и плазматическими клетками. Ревматоидный васкулит характерен для больных с высоким титром ревматоидного фактора. При кожной форме васкулита можно обнаружить мелкие коричневые очаги некрозов вблизи ложа ногтевых пластинок, ишемические изъязвления на кончиках пальцев, язвы в области нижней трети голени. При генерализованном поражении сосудистого русла развиваются перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность сердечных клапанов, плеврит, пневмонит; поражается кишечник, печень, селезенка, лимфатические узлы.
Синдром Шегрена представляет собой сочетание РА с поражением экзокринных желез (слюнных, слезных) с их секреторной недостаточностью.

5) Наличие или отсутствие эрозий имеет существенное значение для верификации диагноза. Развитие эрозивного артрита является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза и показанием для выбора более активной схемы лечения. Рентгенологически выделяют «эрозивный» и «неэрозивный» РА.

В соответствии с классификацией Штейнброкера, различают 4 рентгенологические стадии.
I стадия: околосуставной остеопороз, единичные кистовидные просветления костной ткани, незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, единичные эрозии суставных поверхностей (1-4), небольшие деформации костей.

III стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.

IV стадия: околосуставной (распространённый) остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии костей и суставных поверхностей, множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов, единичные или множественные костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.

6) Определение антицитруллированных антител, в первую очередь, АЦЦП, является новым иммунологическим тестом для верификации диагноза и оценки тяжести РА. АЦЦП рассматривается как показатель персистенции воспаления и важный прогностический фактор.

7) Оценка выраженности функциональных нарушений необходима для определения прогноза и степени ограничения жизнедеятельности. Учитывается (согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов - ACR):
а) способность к самообслуживанию: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.;
б) способность к непрофессиональной деятельности: занятия спортом и др. с учетом половых и возрастных предпочтений;
в) способность к профессиональной деятельности: работа, ведение домашнего хозяйства (для домработников).

Функциональные классы
I - полностью сохранены а, б, в
II - сохранены а, б, ограничена в
III - сохранена а, ограничены б, в
IV - ограничены а, б, в.
Примечание: а - самообслуживание, б - непрофессиональная деятельность, в - профессиональная деятельность.

8) Наличие осложнений, которые определяют тяжесть состояния пациента. Среди потенциальных осложнений РА необходимо отметить кардиоваскулярную патологию, в первую очередь ускоренное развитие атеросклероза.

Примеры формулировки клинического диагноза
Ревматоидный артрит, серопозитивный (М 05.8), развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3,5), эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (кардит, ревматоидные узелки, гломерулонефрит), АЦЦП негативный, ФКII.
Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5,2), неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП позитивный, ФК I.
Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, активность 2 (DAS28=3,2), эрозивный (рентгенологическая стадия III), с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП позитивный, ФК III. Осложнения - синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.

Общие принципы медикаментозного лечения РА
- При «раннем» РА своевременное назначение базисной терапии (не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза) уменьшает выраженность клинических проявлений, улучшает функциональную активность и качество жизни больных, замедляет прогрессирование процесса, снижает степень выраженности ОЖД и риск потери трудоспособности.

Больным с установленным диагнозом РА назначают лекарственные соединения из группы БПВП, которые при хорошем клиническом эффекте могут применяться в виде монотерапии. К БПВП первого ряда относятся метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю; лефлуномид (арава) в поддерживающей дозе 10 - 20 мг/сутки; сульфасалазин по 500 мг 3 раза в сутки.
- «Золотым стандартом» фармакотерапии является комбинированное применение метотрексата и одного из ГИБП на самой ранней стадии болезни. ГИБП - принципиально новые противовоспалительные препараты («bio-logics»), представляют собой искусственно созданные антитела.
Их действие направлено на селективное связывание медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов).
Цитокины - медиаторы белковой природы, продуцируются различными клетками - синовиальной оболочки, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и др. Цитокины способны повреждать ткани сустава.
К настоящему времени известно более 100 цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны. ФНО-б-основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и костной деструкции при артритах.

Наиболее часто используются инфликсимаб («Ремикейд»), являющийся моноклональными антителами к ФНО-б; адалимумаб («Хумира») - единственный препарат, представляющий собой человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-б; этанерцепт («Энбрел»)- ингибирующий биологическую активность ФНО-б; абатацепт («Оренсия»)- уменьшающий активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-б, интерферона-r и интерлейкина-2); тоцилизумаб («Актемра») - блокирующий молекулу интерлейкина-6. Ритуксимаб («Мабтера»)- анти-В клеточный препарат, применяется при неэффективности ингибиторов ФНО-б или наличии противопоказаний для их назначения.

БПВП второго ряда (пероральные препараты золота, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин) применяются редко из-за высокой токсичности, плохой переносимости, низкой эффективности.

Глюкокортикостероиды обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным эффектом. Однако монотерапия ГКС без БПВГТ не дает возможности эффективно контролировать течение болезни. На фоне комбинированной терапии низкими дозами (менее 7,5 мг/сутки) глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом отмечено достоверное замедление прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах.

НПВП в лечении РА оказывают обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий эффект, но мало влияют на динамику лабораторных показателей воспаления. В большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить характер течения заболевания. При хорошем ответе на терапию БПВП лекарственные препараты из группы НПВП могут быть отменены.

Мониторинг ответа на терапию включает оценку суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), активности процесса (DAS28), боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), побочных эффектов проводимого медикаментозного лечения.

Эпидемиология Ревматоидный артрит регистрируется во всех странах мира и во всех климатогеографических зонах с частотой от 0, 6 - 1, 3%. При этом повсеместно чаще болеют женщины чем мужчины. Особенно высокая частота ревматоидного артрита установлена среди родственников первой степени родства – 3, 5%. Отмечен наибольший процент ревматоидного артрита у женщин-родственников I степени родства 5, 1%.

Определение Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

Этиология заболевания неизвестна. Предрасполагающие факторы (у генетически предрасположенных лиц, ассоциированная со спектром антигенов гистосовместимости НLA): - женский пол (женщины страдают РА в 3 раза чаще мужчин) - переохлаждение - респираторные вирусные инфекции - беременность - стресс

Патогенез В основе патогенеза РА лежит нарушение иммуннного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности Образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов – ревматоидных факторов (РФ) классов Ig. G и Ig. M Формирование иммунных комплексов, запускающих каскад иммуновоспалительных реакций в суставах и внутренних органах

Патогенез Серопозитивный РА – РФ обнаруживается в периферической крови и синовиальной жидкости. Серонегативный РА – РФ обнаруживается только в синовиальной жидкости.

Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с поражением одного сустава (моноартрит) РА с поражением двух-трех суставов (олигоартрит) РА с поражением многих суставов (полиартрит) БЕЗ ПРИЗНАКОВ СИСТЕМНОСТИ – наиболее типичный клинический вариант, встречающийся у 80% больных

Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с системными проявлениями – это высокоактивная, генерализованная форма, встречающаяся у 12 -13% всех случаев РА, характеризующаяся поражением внутренних органов – серозных оболочек, почек, сердца, легких, глаз, печени. Системные проявления свидетельствуют о неблагоприятном течении процесса, его высокой активности.

Клиническая картина I. Суставной синдром 1. начало подострое или постепенное 2. утренняя скованность более 1 часа (симптом “тугих перчаток” и симптом “корсета”, что часто затрудняет самостоятельные движения) 3. полиартрит, симметричность и стойкость изменений в суставах

Клиническая картина 1. 2. 3. Чаще поражаются II и III пястнофаланговые и проксимальные межфаланговые суставы В дальнейшем присоединяется поражение лучезапястных, коленных, локтевых, голеностопных суставов, а плечевые, тазобедренные, суставы позвоночника поражаются реже и на поздней стадии. Некоторые суставы остаются незатронутыми – суставы исключения (первый пястно-фаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый сустав мизинца – поражение на ранних стадиях исключает диагноз РА)

Клиническая картина 6. эксудативные изменения: воспалительный отек периартикулярных тканей, суставы горячи на ощупь, движения в них ограничены

Клиническая картина Деформация пальцев в виде “шеи лебедя” – сгибательная контрактура в пястнофаланговых суставах, сочетающаяся с переразгибанием в проксимальных межфаланговых суставах и сгибанием ногтевых фаланг (Рис. в). Деформация в виде “бутоньерки” – сгибание в пястно-фаланговых суставах и переразгибание дистальных межфаланговых суставов (Рис. б).

Клиническая картина II. Атрофия поперечно-полосатых мышц, трофические изменения кожи кисти, на тыле кисти кожа сухая, истонченная, на ладонях яркорозового цвета, с цианотическим оттенком – “ревматоидная ладонь” → обездвиженность → стойкая инвалидизация

Клиническая картина III. Ревматоидные узелки – безболезненные округлые плотные образования размером от 2 -3 мм до 2 -3 см в диаметре (чаще в области локтевого или мелких суставов кистей рук). Узелки обычно расположены симметрично, но иногда могут быть односторонними. Они никогда не воспаляются и не нагнаиваются. Чаще обнаруживаются по 2 -3, редко могут быть множественными. Количество и размер уменьшаются на фоне лечения. В период ремиссии исчезают. Раннее появление – неблагоприятный прогностический признак, указывает на большую активность процесса. Чаще обнаруживаются при серопозитивном РА.

Клиническая картина IV. Поражение сердца не часто, в виде миокардиодистрофии, кардита. Больные жалуются на небольшую одышку, сердцебиение, периодические колющие боли в области сердца, наблюдается (стойкая тахикардия, нарушение ритма, проводимости). Пороки сердца и сердечная недостаточность редки. О “ревматоидной” природе симптомов свидетельствует их развитие в период обострения РА и улучшение при стихании процесса. V. Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года. VI. Поражение почек развивается через 3 -5 лет и имеет три типа проявлений: (амилоидоз почек, очаговый нефрит и пиелонефрит).

Клиническая картина Нефрит (мембранозный и мембранопролиферативный) обнаруживается у больных молодого возраста с небольшой давностью РА, с высокой активностью и быстрым прогрессированием заболевания, часто с явлениями псевдосептического синдрома и наличием других висцеритов. Поражение почек является плохим прогностическим признаком, свидетельствует о неблагоприятном течении болезни и значительно ограничивает возможности терапии

Клиническая картина Очаговый нефрит характеризуется: микрогематурией незначительной протеинурией без гипертензии и отеков 3. возникает в период обострения артрита 4. обычно почечная недостаточность не развивается 5. в редких случаях может наблюдаться диффузный гломерулонефрит с исходом в нефросклероз с развитием почечной недостаточности 1. 2.

Клиническая картина Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года от начала РА. 1. стойкая и прогрессирующая протеинурия. 2. может развиться нефротический синдром (отеки, массивная протеинурия, гипопротеинемия). 3. в эти случаях противовоспалительная терапия не оказывает эффекта и быстро развивается почечная недостаточность.

Клиническая картина VII. Поражение легких (экссудативный плеврит, интерстициальный альвеолит) VIII. Поражение глаз (ирит, иридоциклит, эписклерит, склерит) протекает одновременно с обострениями основного ревматоидного заболевания. При морфологическом исследовании в тканях глаза обнаруживаются неспецифические воспалительные изменения. Имеются единичные сообщения об обнаружении ревматоидных гранулем в склере больных РА.

Клиническая картина IХ. Ревматоидный васкулит может протекать асимптомно, но при тяжелом течении болезни проявляется поражением внутренних органов, кожными симптомами (полиморфная сыпь, иногда геморрагического характера), носовыми и маточными кровотечениями, церебральными или абдоминальными синдромами (сильные головные боли, головокружение, снижение памяти, перитонеальные явления)

Клиническая картина X. Поражение нервной системы (ревматоидная полинейропатия – органическое поражение периферических нервов, проявляется сильными болями в конечностях, двигательными и чувствительными нарушениями, общей мышечной слабостью) XI. Поражение печени у 60 -86% больных, при тяжелом течении РА (клинически лишь у 25% больных отмечается небольшое увеличение печени). Значительное и постоянное увеличение печени, а также селезенки чаще наблюдается при синдроме Фелти, болезни Стилла, при амилоидозе. Печень обычно безболезненна. Механизма поражения печени при РА не изучены. Предполагается, помимо влияния основного патологического процесса, интенсивное употребление этими больными различных лекарственных средств.

Клиническая картина ХII. Поражение ЖКТ (признаки гипоацидного гастрита: снижение аппетита, тяжесть в подложечной области, метеоризм. В механизмах возникновения этих явлений имеет значение и длительная лекарственная терапия. При применении ГКС и НПВС могут возникнуть боль в области желудка, язва желудка и ДПК. ХIII. Эндокринная система мало изучена (большинство авторов отмечает снижение функции щитовидной железы)

Клиническая картина XIV. Лимфатические узлы 1. 2. 3. Лимфаденопатия – 25 -30%, чаще при тяжелом течении, сопровождается похуданием, висцеритами. Размером от горошины до ореха плотноватые, безболезненные, подвижные, пальпируются в подчелюстной области, на шее, в подмышечной впадине, в паху. Наличие лимфаденопатии свидетельствует об активном ревматоидном процессе. При наступлении ремиссии она уменьшается или исчезает. Может сочетаться с увеличением селезенки, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией.

Клиническая картина Ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом - это наиболее тяжелый вариант клинического течения болезни (“злокачественный”). у молодых людей начало острое суставной синдром выражен значительно в виде полиартрита с быстрым вовлечением в процесс суставного хряща и кости с быстрым нарушением функции сустава

Клиническая картина высокая лихорадка гектического типа с ознобами и проливными потами похудание анемия висцериты (увеличение печени, селезенки с лимфаденопатией) множественные васкулиты (быстро появляются признаки кожного васкулита в виде сыпи, кровоточивости уже в первый год болезни) реже развивается ревматоидный кардит или поражение легких при прогрессировании заболевания поражение почек и глаз заболевание быстро прогрессирует

Клиническая картина 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Синдром Фелти (описан в 1924 году) Развивается в возрасте 40 -60 лет Начало с лихорадки, болей и припухлости суставов. Полиартрит (суставной синдром характерный для РА), спленомегалия, лимфаденопатия. В некоторых случаях гепатомегалия, пигментация открытых частей тела, ревматоидные узелки, полинейропатия. Слабость, похудание, атрофия мышц. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. РФ, ANA, LE-клетки

Клиническая картина Синдром Стилла (описан в 1987 г.) встречается у 10 -15% больных ЮРА фазы обострения и ремиссии острое начало полиартрит с поражением крупных и мелких суставов и позвоночника, выраженными экссудативными явлениями с последующим развитием деформаций поражение глаз редко поражение внутренних органов (перикардит, нефрит, полисерозит и др.)

Клиническая картина высокая лихорадка полиморфные высыпания на лице, туловище и конечностях быстрое появление лимфаденопатии (лимфатические узлы плотные, безболезненные, подвижные) увеличением селезенки в некоторых случаях болезнь приобретает непрерывно-рецидивирующее течение с резким похуданием и задержкой развития ребенка

Диагностика на рентгенограмме суставов – остеопороз, некоторое сужение суставной щели, кисты (эрозирования кости и анкилозирования у 70% больных не происходит) увеличение СОЭ, анемия, лейкопения при прогрессировании процесса может заканчиваться через несколько летальным исходом

Диагностка Течение РА Быстро прогрессирующее (значительное увеличение деформации, вовлечение более 3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на 2 ступени и ухудшение их функции на 50%) Медленно прогрессирующее (небольшое увеличение деформации, вовлечение 2 -3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на одну ступень и небольшое ухудшение их функции) Без заметного прогрессирования (никакой клинической динамики в течение 2 -3 лет)

Диагностика Критерии ревматоидного артрита: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. артрит 3 или большего количества суставов, более 6 недель артрит суставов кисти симметричный артрит утренняя скованность не менее 1 часа ревматоидные узелки положительный РФ в сыворотке крови рентген-признаки типичные для ревматоидного артрита 4 из 7 достаточно для постановки диагноза

Диагностика Биохимический анализ крови: C- реактивного белка Гипоальбуминемия γ и α 2 – глобулинов циркулирующих иммунных комплексов Обнаружение ревматоидных факторов (маркер аутоиммунных нарушений) (85%) Фибриногена Гликопротеидов ANA (30%) при тяжелом течении LE-клетки (5 -10%) при тяжелом течении

Диагностика 1. 2. 3. 4. 5. Исследование синовиальной жидкости Снижение вязкости синовиальной жидкости Муциновый сгусток становиться рыхлым Резко увеличивается количество лейкоцитов Синовиальная жидкость богата белком В цитоплазме лейкоцитов могут содержаться округлые зеленоватые включения – вакуоли, похожие на виноград (рагоциты)

Диагностика Биопсия синовиальной оболочки Гипертрофия ворсинок с увеличением их количества и объема, пролиферация покровных синовиальных клеток, пролиферация лимфоидных и плазматических клеток с образованием инфильтратов вблизи сосудов. Отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки или в интерстициальной ткани, дилятация сосудов, отек. Могут образовываться очаги некроза с эрозиями на поверхности синовиальной оболочки.

Диагностика Рентгенисследование суставов I рентгенстадия: околосуставной остеопороз II рентгенстадия: I + cужение суставной щели единичные узуры III рентгенстадия: I + cужение суставной щели + множественные узуры IV рентгенстадия: I+ III + наличие костных анкилозов

Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) I cтепень активности: утренняя скованность около 1 часа, умеренная гипергаммаглобулинемия (до 12%), минимальные титры С-реактивного белка II степень активности: утренняя скованность до полудня, умеренная гипертермия, гипергаммаглобулинемия (12 -15%), увеличение СОЭ (20 -40 мм/ч), умеренное повышение титра С-реактивного белка

Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) III степень активности: утренняя скованность в течение суток, гипертермия периартикулярных тканей пораженных суставов, гипергаммаглобулинемия ( 15%), увеличение СОЭ ( 40 мм/ч), высокое повышение титра С-реактивного белка

Лечение 1. Этиотропной терапии не существует 2. Противовоспалительная терапия: НПВС (подавляют активность фермента циклооксигеназы): неселективные ингтбиторы ЦОГ (диклофенак, ибупрофен, индометацин) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам)

Лечение Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают высокой эффективностью, большей безопасностью, меньшей вероятностью осложнений со стороны ЖКТ. Используются длительно (практически постоянно). Отсутствие эффекта в течение 7 -10 дней является показанием для смены препарата.

Лечение Побочные действия: токсическое действие на ЖКТ могут повышать артериальное давление могут задерживать воду и натрий лейкопения, агранулоцитоз

Лечение Глюкокортикостероиды (преднизолон) q применяются при РА с высокой степенью активности и наличием висцеритов при неэффективности других методов лечения q обладают быстрым десенсибилизирующим, противовоспалительным, антипролиферативным действием, а также угнетают выработку антител q используются при противопоказании НПВС q увеличивают риск остеопороза и переломов костей

Лечение Противопоказания к применению ГКС: язвенная болезнь сахарный диабет психические заболевания гипертоническая болезнь II и III стадии, тромбоэмболии, недостаточность кровообращения II и III степени активный туберкулез выраженный остеопороз стенокардия инфаркт миокарда тромбофлебит

Лечение Базисная противовоспалительная терапия (подавляет воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета) Показанием для назначения базисных средств является: 1. достоверный РА 2. при использовании НПВП в течение 3 месяцев сохраняются артралгии, утренняя скованность, СОЭ или С-реактивного белка и/или признаки эрозивного артрита

Лечение Базисная терапия снижает потребность в НПВС и глюкокортикоидах снижает вероятность развития побочных эффектов улучшает отдаленный прогноз терапевтический эффект наступает не ранее чем через 2 -3 месяца от начала лечения

Лечение Базисная терапия 1. Хинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, делагил, плаквенил) используют при начальной суставной форме заболевания и минимальной степени активности 2. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин) при начальных стадиях РА, при отсутствии системных проявлений заболевания

Лечение Базисная терапия 3. Цитостатики (метотрексат, азатиоприн) назначают при умеренной и высокой активности РА с системными проявлениями и быстром прогрессирующем течении. подавляют образование, развитие и функцию иммунокомпетентных клеток и оказывают выраженное антипролиферативное действие терапевтический эффект наступает обычно через 2 -3 недели, однако не является стойким, вследствие чего необходимо находиться на поддерживающих дозах препаратов до 1 года.

Лечение При прогрессировании РА или побочных действиях базисной терапии применяют Биологические модификаторы иммунного ответа – Инфлексимаб (селективное влияние на наиболее важные звенья иммунопатогенеза РА) лечение переносится хорошо побочные эффекты редко

Лечение Препараты золота (кризанол, ауранофил) блокируют функциональную активность макрофагов, препятствуя прогрессии иммунного воспаления – применяются редко (часты осложнения). D-пеницилламин тормозит Т-хелперную функцию и выработку РФ. Побочные действия: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, кожные высыпания, лихорадка, извращение вкуса, желудочно-кишечные расстройства. Противопоказания: протеинурия, гематурия, тромбоцитопения, лейкопения, беременность, непереносимость препаратов. Применяются редко (часты осложнения).

Лечение Внутрисуставное введение противовоспалительных средств (гидрокортизон, циклофосфан) – для подавления активности местного воспалительного процесса. Местное применение физических факторов (ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, общие сероводородные и радоновые ванны) Курортное лечение ежегодно вне фазы обострения Диспансерное наблюдение у ревматолога

Прогноз заболевание уменьшает продолжительность жизни на 5 -10 лет приводит к инвалидизации неблагоприятный прогноз для жизни при наличии ХПН, дыхательной недостаточности, осложнениях базисной терапии (агранулоцитоз)

Прогноз Функциональная способность больного А. Сохранена В. Нарушена 1. профессиональная способность сохранена 2. профессиональная способность утрачена 3. утрачена способность к самообслуживанию

Ревматоидным артритом болеют миллионы человек по всему миру, но в качестве лечения мы можем предложить пациенту только симптоматическую помощь. Остановить или замедлить разрушение суставов и сделать жизнь пациентов максимально комфортной - вот задачи, которые стоят перед научным и медицинским сообществом. Но для этого необходимо глубокое понимание биологии процесса, сковывающего движения пациентов. В этой статье мы попробуем разобраться в медицинских, биологических и социальных вопросах, которые задает нам ревматоидный артрит.

Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.

Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и про воспалительных хемокинов - цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы - специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща . Тканевых ингибиторов металлопротеиназ , тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.

Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.

Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17 -лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток , которые могли бы остановить воспалительную реакцию.

В то же время использование абатацепта - препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней ), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой , - оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.

Свой вклад в «запутывание» роли Т-лимфоцитов может вносить динамика заболевания. Дело в том, что Т-клетки важны для запуска аутоиммунного процесса, однако позже, когда в воспалительный каскад вовлекаются всё новые и новые иммунные клетки (например, макрофаги), они отходят на второй план. Лечение же препаратами, нацеленными на Т-лимфоциты, начинается только после появления симптомов, то есть уже на втором этапе заболевания. Неудивительно, что при такой запаздывающей стратегии они оказываются неэффективными.

В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами . Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.

Аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Но их нельзя воспринимать лишь как «немых свидетелей» заболевания - они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными . Как всё происходит, пока не совсем ясно, однако корреляция темпов развития болезни с уровнем в крови таких антител надежно установлена. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ ). Это одно из проявлений нарушения толерантности к собственным антигенам, которым и характеризуется аутоиммунный процесс. Считается, что РФ образует с IgG макроскопические иммунные комплексы, которые наносят механические повреждения стенкам сосудов и синовиальным оболочкам, однако это не единственный возможный механизм патогенного действия РФ.

В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП ). Цитруллин - это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга .

Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы , заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).

Макрофаги - основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота , а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, - например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.

Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.

Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит - комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.

Сильнее всего на предрасположенность к ревматоидному артриту влияют гены главного комплекса гистосовместимости . Как мы помним из первой статьи этого цикла , именно кодируемые этими генами белки отвечают за презентирование антигена Т-лимфоцитам. Какие-то их варианты могут осуществлять этот процесс эффективнее в отношении собственных антигенов, способствуя тем самым запуску аутоиммунного процесса. Одним из самых интересных в этом отношении считается ген HLA-DRB1 , чья связь с ревматоидным артритом давно известна. Он кодирует компоненты поверхностного рецептора HLA-DR антигенпрезентирующих клеток, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. Различные аллели этого гена - например, кодирующие белки с аминокислотным мотивом QKRAA, - связаны с наибольшей предрасположенностью к заболеванию . К самым «неблагоприятным» относят варианты из семейства DRB1*04 (определяющие серотип HLA-DR4 ) .

Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков - молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28 , CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2 , IL2RA , IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты - важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22 , PRKCQ , TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22 ) увеличивает вероятность заболевания .

Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.

Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом . Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis , способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.

Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника - еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита , . В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.

Нельзя вылечить, но можно облегчить. Современные стратегии лечения ревматоидного артрита

Раз четкую мишень аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите найти не удается, то и специфического лечения разработать пока нельзя. Можно лишь достаточно надежно купировать воспаление и стараться максимально долго поддерживать у пациента состояние ремиссии. Основные современные стратегии лечения направлены на подбор максимально эффективных противовоспалительных препаратов . Ниже пойдет речь о различных их вариантах.

Эффект от приема БПВП наблюдается у 60% пациентов с ревматоидным артритом, но развивается он очень медленно, поэтому курс приема препарата длится минимум шесть месяцев. Если же за время терапии больной не почувствовал улучшения, то ему, как правило, назначают комбинированное лечение сразу несколькими БПВП. Однако с этой тактикой нужно быть осторожным, так как она заметно повышает вероятность побочных эффектов.

Побочные эффекты БПВП, как правило, затрагивают желудочно-кишечный тракт и кроветворную систему. Дело в том, что БПВП подавляют пролиферацию наиболее активно делящихся клеток нашего организма, то есть иммунных клеток (на чём и основан их терапевтический эффект), но также и других клеток крови (например, мегакариоцитов, из которых образуются тромбоциты, и эритроцитов) и клеток эпителия кишечника, страдающих совершенно незаслуженно.

Биологические препараты - сравнительно новый метод лечения ревматоидного артрита. Они представляют собой антитела или же растворимые рецепторы и благодаря этому могут целенаправленно блокировать определенные молекулы, вовлеченные в развитие ревматоидного артрита. Такими «молекулами-мишенями» могут служить провоспалительные цитокины и рецепторы на поверхности иммунных клеток (рис. 6).

Рисунок 6. Схема иммунного ответа и основные биологические препараты, которые можно использовать в лечении ревматоидного артрита. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Наиболее распространены препараты, блокирующие провоспалительные цитокины, - антитела к фактору некроза опухолей (ФНО), интерлейкину-6 и интерлейкину-1. К первым относятся, например, инфликсимаб и адалимумаб - моноклональные антитела, связывающие ФНО. Для блокировки ФНО используют и этанерцепт - препарат, состоящий из растворимого рецептора ФНО и Fc-фрагмента антитела (IgG1). Терапевтическое антитело тоцилизумаб блокирует рецептор интерлейкина-6, что также способствует снижению воспаления. Анакинра - генно-инженерная версия белка IL1-RA, естественного антагониста рецептора интерлейкина-1. Присоединяясь к рецептору, анакинра блокирует проведение через него сигнала и, следовательно, запуск воспалительной реакции.

Как уже могли догадаться читатели, в терапии ревматоидного артрита просто невозможно было не воспользоваться средствами, блокирующими костимулирующий сигнал Т-клетке от антигенпрезентирующих клеток. На этом основано действие упомянутого ранее абатацепта , состоящего из молекулы CTLA-4 (блокатора костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток) и Fc-фрагмента IgG1.

Поскольку не последнюю роль в патогенезе ревматоидного артрита играют В-клетки, то подавление их активности также может быть достаточно эффективной стратегией лечения. Применение ритуксимаба , препарата на основе моноклональных антител к CD20, приводит к селективному удалению зрелых В-клеток (плазматические клетки, вырабатывающие антитела, не затрагиваются) и уменьшению воспаления.

Применение биологических препаратов в сочетании с БПВП взаимно усиливает их терапевтический эффект, поэтому именно эти две группы препаратов стали самыми значимыми в лечении ревматоидного артрита. Увы, так обстоят дела не во всех странах. Высокая цена биологических препаратов сильно тормозит их повсеместное применение. В России стоимость, например, инфликсимаба составляет около 50 тыс. рублей за 100 мг. Этого недостаточно даже в качестве начальной дозы при лечении, которое предполагает получение пациентом препарата как минимум каждые два месяца в течение года и более .

К сожалению, биологические препараты тоже не лишены серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с отсутствием селективности в блокировке молекул, важных для эффективного иммунного ответа. Применение таких препаратов может вызвать ослабление адекватного иммунного ответа при инфекции. Практически все биологические препараты содержат фрагменты антител, а это может вести к развитию аутоиммунного ответа, в котором они будут играть роль антигенов. Адресное действие и снижение иммуногенности самих лекарств - одни из важнейших задач, которые можно будет решить с помощью новых подходов к разработке биологических препаратов.

Постоянное наблюдение за пациентом с ревматоидным артритом и своевременное изменение стратегии лечения в случае неэффективности того или иного препарата может годами и даже десятилетиями поддерживать состояние ремиссии. Без должного лечения воспаление и связанные с ним симптомы развиваются достаточно быстро, и это может довести до хирургического удаления пораженных суставов.

Новые лекарства - минимум нежелательных реакций при максимуме эффективности

Применение биологических препаратов оказалось самым эффективным методом лечения ревматоидного артрита, однако серьезные побочные эффекты, связанные с системностью их действия, заставляют ученых разрабатывать новые лекарства. Следующей ступенью в эволюции терапии ревматоидного артрита могут стать селективные блокаторы воспаления , лишенные этого недостатка.

В лаборатории Сергея Артуровича Недоспасова , находящейся в Институте молекулярной биологии РАН (Москва), этой проблемой занимаются уже более 10 лет. Одним из возможных способов ее решения ученые считают создание препарата, который блокирует ключевой провоспалительный цитокин, ФНО, продуцируемый лишь определенным типом клеток, например, макрофагами. Такая избирательная нейтрализация позволит снизить воспаление, связанное с ревматоидным артритом, но не повлияет на способность организма противостоять инфекциям.

Для решения этой задачи была получена биспецифическая молекула, которая состоит из антитела, блокирующего ФНО, и второго антитела, связывающегося с молекулой F4/80 на поверхности макрофагов мыши . При создании такой конструкции ученые использовали полученные из ламы и верблюда однодоменные антитела, о биоинженерии которых рассказано в статье Оксаны Горяйновой «От рака вылечит... верблюд! » . Эксперименты на мышах показали, что такие антитела действительно справляются со своей задачей. Конечно, до применения подобных препаратов в лечении реальных пациентов еще очень далеко, но первые шаги на пути к этому уже сделаны.

Пациентские организации

Информационная поддержка, юридическая помощь пациентам, помощь в получении консультаций специалистов, реабилитации, необходимых лекарств - вот несколько направлений деятельности пациентских организаций. Кроме того, общественная организация может стать площадкой для общения и взаимоподдержки пациентов.

В России такой организацией является Российская ревматологическая ассоциация «Надежда» . На ее базе во многих городах страны регулярно проходят школы и конференции для пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, включая ревматоидный артрит. Кроме того, основная деятельность организации направлена на разработку памяток для пациентов и распространение их как в печатном виде, так и в интернете.

Как минимум одна пациентская организация для больных ревматоидным артритом существует почти в каждой цивилизованной стране. Сайты американских организаций - отличный пример информационного портала, на котором пациенты могут найти всю необходимую информацию о течении заболевания, методах его лечения и диагностики. Вот адреса некоторых удачных проектов, посвященных ревматоидному артриту:

1. Американская общественная организация Arthritis Foundation ;
2. Центр для пациентов с ревматоидным артритом при университете Джонса Хопкинса.

На сегодняшний день при своевременной диагностике и адекватном лечении пациент с ревматоидным артритом может вести активный образ жизни достаточно долго, а новые научные разработки помогут ему делать это еще дольше.

;30 Микробиом кишечника: мир внутри нас.