Энзимопатии (ферментопатии) - наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или изменением его активности. Энзимопатии (ферментопатии) - это заболевания, характеризующиеся нарушением содержания ферментов в организме. Они подразделяются на:
1. Наследственные. Связаны с нарушение биосинтеза ферментов.
2. Токсические. Обусловлены избирательным угнетением активности отдельных ферментов.
3. Алиментарные (пищевые, трофические). Связаны с дефицитом пищевых веществ.
4. Вызванные нарушением нейрогуморальной регуляции.
Наследственные заболевания обусловлены мутациями, преимущественно хромосомными или генными, в соответствии с этим условно выделяют хромосомные и собственно наследственные (генные) болезни. К последним относятся, например, гемофилия, дальтонизм, многие пороки развития, так называемые "молекулярные" болезни.
Одной из причин наследственных дефектов обмена углеводов, аминокислот, белков, липидов, нуклеиновых кислот в организме является ферментопатия.
9.1. Наследственные заболевания, связанные с нарушением углеводного обмена
Фруктоземия – ферментопатия, связанная с отсутствием или недостаточностью фермента фруктокиназы, катализирующей превращение фруктозы в фруктозо-1-фосфат.
Следствие – накопление фруктозы из-за невозможности включения ее в метаболизм.
Симптомы – судороги, потеря сознания, поражения печени, почек.
Галактоземия – вызывается отсутствием или недостаточностью одного из трех ферментов:
Глюкозо-1-фосфата УДФ-галактозы;
Галактокиназы, превращающей галактозу за счет АТФ в галактозо-1 -фосфат;
УДФ-галактозо-4-эпимеразы.
Гликогенозы – ферментопатии, связанные с недостаточностью или полным отсутствием ферментов распада гликогена.
Следствие – нарушение мобилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках печени или мышц в больших количествах и не может быть использован для покрытия энергетических потребностей организма.
Наиболее общие симптомы – увеличение печени или мышц, мышечная слабость, гипоглюкоземия натощак.
Агликогенозы –ферментопатии, связанные:
С дефектом гликогенсинтазы;
С недостаточностью фермента УДФ-глюкозопирофосфорилазы. Следствие - нарушение синтеза гликогена, снижение содержания гликогена в клетках печени и мышц.
Симптомы - резкая глюкоземия натощак (как следствие постоянное голодание мозга, что приводит к отставанию в умственном развитии, обморокам), рвота, судороги, потеря сознания.
Гликозидозы - наследственное отсутствие в лизосомах клеток гликозидаз - ферментов расщепления гетерополисахаридов. Следствие - накопление в клетках гетерополисахаридов. Существует несколько форм гликозидозов. Наиболее распространенными являются:
- болезнь Слaя – дефект β-глюкуронидазы, в результате чего в клетках организма накапливаются хондроитинсульфаты;
- болезнь Моркио-Ульриха – отсутствие фермента хондроитинсульфат-N-ацетилгалактазамин-6-сульфатсульфатазы, в результате чего в клетках организма накапливаются кератан-6-сульфат и хондроитин-6-сульфат.
Симптомы у этих заболеваний общие – ороговение эпителия кожи, накопление хондроитинсульфатов в хрящах дисков позвоночника, роговице.
Врожденное отсутствие фермента, обеспечивающего пенто-зофосфатный путь распада глюкозы – глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы НАДФ + -зависимой (НАДФ + -ДГ-синдром), в результате чего не образуются НАДФН + + Н + .
Следствие – нарушение целостности мембран эритроцитов, в результате чего имеют место гемолиз и гемолитическая анемия.
9.2. Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена аминокислот и белков
Фенилкетонурия – молекулярная болезнь, связанная с дефектом фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин в тирозин.
Следствие – накопление в крови и моче фенилаланина и продуктов его превращений (фенилпирувата, фениллактата и фенилацетата), которые токсичны для клеток мозга. В результате у детей развивается тяжелое отставание в умственном развитии (фенилпиро-виноградная олигофрения).
Альбинизм – молекулярная болезнь, связанная с дефектом тирозиназы (нарушено превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) и ДОФА-хинон), что приводит к нарушению биосинтеза пигмента меланина (пигмента черного цвета). Альбинизм (от лат. аlbus –белый) – врожденное отсутствие пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз у человека и животных; у растений – отсутствие зеленой окраски.
Характерные признаки:
Слабая пигментация кожи и волос;
Красные зрачки глаз, так как нет пигментов в радужной оболочке и просвечивают кровеносные сосуды глазного дна.
Алкаптонурия – ферментопатия, связанная с дефектом оксидазы гомогентизиновой кислоты. При этой болезни нарушено окисление гомогентизиновой кислоты в тканях, вследствие чего содержание ее в жидкостях организма и выделение с мочой повышается. В присутствии кислорода гомогентизиновая кислота полимеризуется с образованием черного пигмента – алкаптона.
Симптомы – общая пигментация соединительной ткани (охроноз), темная моча, темные пятна на коже.
Болезнь Хартнупа – наследственное заболевание, связанное с дефектом фермента триптофандиоксигеназы, превращающим триптофан в формилкинуренин, в результате чего нарушается синтез НАД + .
Симптомы – так называемый комплекс трех Д: дерматит, демен-ция (слабоумие), диарея (симптомы пеллагры, так как не синтезируется витамин РР); расстройство психики; отрицательный азотистый баланс.
Цистинурия – заболевание, связанное с нарушением процесса обратного всасывания в канальцах почек лизина, аргинина, орнитина и цистина, при этом экскреция цистина с мочой в 20–50 раз превышает норму.
Симптомы – образование цистиновых камней в почечных канальцах, так как цистин слаборастворим.
Цистиноз – наследственная болезнь, связанная с полным блокированием реабсорбции в канальцах почек почти всех аминокислот и особенно цистина, а также с нарушением функции лизосом.
Следствия:
Формирование кристаллов цистина во многих тканях и органах, особенно в РЭС;
Увеличение экскреции цистина и цистеина с мочой в 20-30 раз, других АК - в 5-10 раз.
Симптомы – общая аминоацидурия, нарушение функции почек.
9.3. Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена липидов
К лизосомным болезням, вызванным отсутствием или недостаточностью лизосомных ферментов, в результате чего идет накопление гликолипидов в клетках, чаще всего в нервных, относятся следующие.
Болезнь Ниманна-Пика – ферментопатия, связанная с дефектом расщепления сфингомиелина в клетках РЭС, головного мозга, костного мозга, печени и других внутренних органов.
Симптомы – слабоумие, постепенная потеря слуха и зрения, поражение печени.
Болезнь Тея-Сакса – ферментопатия, связанная с отсутствием или недостаточностью одного или трех ферментов, расщепляющих ганглиозиды.
Следствие – накопление ганглиозидов в лизосомах клеток центральной нервной системы (особенно головного мозга).
Симптомы – умственная отсталость, слепота, мышечная слабость, параличи.
9.4. Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена холестерина и липопротеинов
Одним из основных заболеваний данной группы является гипер-холестеринемия (ГХС), которая может быть обусловлена:
- Генетическим недостатком белков-рецепторов липопротеидов в плазматических мембранах клеток внепеченочных тканей.
Следствие – клетки внепеченочных тканей не получают холестерина, поэтому в них происходит усиленный его биосинтез, т. е. накопление холестерина в крови.
- Генетическим недостатком апобелка В, следствием чего является накопление холестерина в крови.
- Генетическим недостатком апобелка А, в результате чего холестерин не выносится из клеток внепеченочных тканей в печень.
- Генетическим дефектом апобелка С 2 (активатора внепеченочной липопротеинлипазы), что также ведет к увеличению холестерина в крови, отложению холестерина в тканях и отложению жиров в тканях (ксантоматозы).
Общим следствием гиперхолестеринемии является развитие атеросклероза, приводящее к ишемической болезни сердца (ИБС), инсультам и другим тяжелым заболеваниям.
9.5. Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена нуклеиновых кислот
К этой группе заболеваний относится синдром Леша-Нихана –наследственная болезнь, связанная с дефектом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ), катализирующего превращение гипоксантина и гуанина в инозинмонофосфат (ИМФ) и гуанозинмонофосфат (ГМФ).
Следствие – гипоксантин и гуанин не используются повторно для синтеза нуклеотидов, а превращаются в мочевую кислоту, что ведет к гиперурикемии и образованию кристаллов мочевой кислоты. Симптомы – агрессивность, церебральные параличи, нарушение интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев).
М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ
Липиды представляют большую группу соединений с весьма разнообразной химической структурой и с важными биологическими функциями в человеческом организме. К этой группе относятся глицериды, холестерол и его эстеры, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) И сложные жиры - фосфолипиды (фосфоглицериды, сфингофосфолипиды) и гликолипиды (церамид, цереброзиды, ганглиозиды). Липиды имеют разносторонние пластические и энергетические функции в организме. Они являются важной составной частью клеточных мембран и скопляются в основном в нервной системе и подкожной жировой клетчатке. Липиды играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, некоторых витаминов. В организме НЭЖК играют роль второго основного (после глюкозы) и легко доступного источника энергии.
В связи с плохой растворимостью, жиры, поступающие в кровь из тканей или после их резорбции из слизистой кишок, транспортируются как липопротеиновые комплексы.
Обмен липидов (расщепление в кишечнике, транспорт, внутриклеточное расщепление и синтез) находится под генетическим контролем.
Известен целый ряд наследственно обусловленных нарушений липидного обмена, которые можно включить в две основные группы - нарушения обмена плазменных и клеточных липидов.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ПЛАЗМЕННЫХ ЛИПИДОВ
Все плазменные липиды имеют белковые носители. Свободные жирные кислоты (СЖК) связаны с альбуминами, а остальные липиды образуют комплексы с другими протеинами (аполипопротеины А, В, С и др.), которые ноет название липопротеинов (ЛП) и представляют макромолекулярные сферические образования. ЛП осуществляют транспорт липидов и в зависимости от размера и веса частичек, их липидного и белкового состава, электрофоретической подвижности и других физических, химических и иммунологических свойств могут быть причислены к четырем основным видам: альфа-ЛП (с высокой плотностью), бета-ЛП (с низкой плотностью), пребета-ЛП (с весьма низкой плотностью), хиломикроны. Обозначения в скобках показывают удельную массу среды при разделении на отдельные фракции.
Анальфалинопротеинемия (болезнь Танжер)
Заболевание описано Fredrickson (1961) в трех семьях на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется клинически генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и увеличением миндалин неба, имеющих характерный желто-оранжевый цвет. В крови обнаруживаются отсутствие альфа-ЛП и умеренно выраженное уменьшение холестерола и фосфолипидов. При патогистологическом исследовании в ретикулоэндотелиальной системе наблюдается увеличенное отложение холестероловых эстеров. У гетерозиготных носителей заболевания клинических симптомов не наблюдается, несмотря на уменьшение, приблизительно на 50%, уровня альфа-ЛП в крови.
Абеталипопротеинемия
Болезнь, описанная Bassen и Kornzweig (1950), вызвана Неспособностью к синтезу беталипопротеинов и хиломикронов. Болезнь начинается в первые два года жизни ребенка задержкой физического развития и хронической диареей. Впоследствии, к пятилетнему возрасту, возникают неврологические нарушения - атаксия, интенционный тремор, атетоидные движения, нистагм. В связи со значительной мышечной гипотонией могут развиваться деформации скелета. У некоторых больных наблюдается пигментный ретинит. При лабораторном исследовании устанавливают сильно выраженное уменьшение холестерола, фосфолипидов и триглицеридов в плазме крови. При патоморфологическом исследовании в нервной системе обнаруживаются процессы демиелинизации, а в клетках слизистой кишок - образования, содержащие липиды.
Ограничение в пище жиров улучшает стеаторею, но оно не должно быть продолжительным, так как в таком случае может развиться калорийный дефицит. Наиболее хорошие результаты были получены при вносе с пищей специальных препаратов, содержащих триглицериды, для переноса которых образование хиломикронов не является необходимым.
Первичные гиперлипопротеинемии
Гиперлипопротеинемии представляют собой заболевания, наиболее важной особенностью которых является повышение ЛП в сыворотке крови. Они вызваны первичными наследственными дефектами обмена веществ или же развиваются вторично во время течения ряда, заболеваний - сахарного диабета, нефротического синдрома, гипотиреоидизма, панкреатита, дисглобулинемий. Развитию первичных и вторичных липопротеинемкй благоприятствует неправильный режим питания, употребление алкоголя и некоторых медикаментозных средств - эстрогенов, стероидных гормонов. ВОЗ (1970) разграничивает 6 типов первичных гиперлипопротеинемий. Наиболее новые исследования показывают, что гиперлипопротеинемии имеют тесную связь с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Tun I гиперлипопротеинемии (гипертриглицеридемия, синдром Бюргера-Грютца). Болезнь вызвана недостаточностью липазы, фактора, очищающего плазму после попадание хиломикронов. Проявляется в возрасте до 10 лет незначительным увеличением печени и селезенки, приступами болей в животе и рвотой, которые могут сопровождаться повышением температуры и лейкоцитозом. Наблюдается ксантоматоз, в основном на конечностях и, реже, панкреатит. Для этого является характерным замедленное элиминирование хиломикронов из плазмы, в связи с чем она присобретает молочно-белый цвет. При параклиническом исследовании в крови устанавливают незначительное увеличение холестерола и значительное, иногда до 1000- 4000 мг%, повышение триглицеридов.
Ограничение жиров в пище обычно оказывает хороший эффект на клинические проявления заболевания, но не должно применяться в течение долгого времени, в особенности в детском возрасте. Помимо прочего, это лечение не понижает склонность к раннему развитию сердечно-сосудистых осложнений. Хороший эффект оказывает лечение специальными триглицеридными препаратами, в связи с тем, что они попадают в печень непосредственно через воротную вену, не проходя в кровообращение как хиломикроны.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.
Тип 2 гиперлипопротеинемии (гипербеталипопротеинемия, семейный ксантоматоз) является наиболее часто встречающимся заболеванием этой группы. Проявляется кожным и сухожильным ксантоматозом и рано наступающими сердечными осложнениями под формой атеросклероза, коронарной болезни, инфаркта миокарда, в особенности у лиц мужского пола. У гетерозиготов (легкая форма) заболевание проявляется после 20 лет, а у гомозиготов (тяжелая форма) в первые годы жизни. При тяжелой форме, еще внутриутробно, развивается атероматоз коронарных сосудов, а при рождении нередко устанавливают гиперхолестеролемию. Больные редко доживают до 20-летнего возраста. Наиболее частой причиной смерти являются сосудистые осложнения.
Тип IV гиперлипопротеинемии (эндогенная гипертриглицеридемия, гиперлипемия, вызванная углеводами). Эта форма болезни встречается чаще у взрослых. Обычно устанавливают кожный ксантоматоз и незначительную гепатоспленомегалию, повышенную частоту и раннее развитие (в возрасте 30-40 лет) сосудистых поражений, нарушенную толерантность к углеводам и высокий уровень триглицеридов а сыворотке крови. Часто встречается семейная отягощенность сахарным диабетом.
Для диагностики имеет значение высокий уровень триглицеридов в крови. Сывороточный уровень триглицеридов повышается под влиянием алкоголя, нагрузки углеводами, эмоционального стресса. Количество холестерола в сыворотке крови не всегда является повышенным. Часто наблюдается гиперурикемия.
Причины развития этой болезни не выяснены. Предполагается, что существует первичный дефект обмена липидов.
Лечение. Рекомендуется проводить диетическое лечение с ограничением в пище животных жиров. Уменьшение массы тела и улучшение толерантности к углеводам оказывают благоприятное воздействие на течение болезни. Помимо этого, рекомендуется лечение никотиновой кислотой.
Тип V гиперлипопротеинемии (гиперлипопротеинемия смешанного типа). При этой форме заболевания наблюдаются боли в животе, хилозный асцит, кожный ксантоматоз, гепатоспленомегалия, ожирение, сахарный диабет. Часто устанавливают данные, указывающие на панкреатит. Болезнь появляется в юношеском возрасте или у взрослых.
При параклиническом исследовании обнаруживается сочетание изменений, характерных для типа I и типа VI: помутнение плазмы, высокий уровень холестерола и триглицеридов (до 5000 мг%), при электрофорезе - увеличение хиломикронов и пребеталипопротеинов.
Лечение. Диетическое и медикаментозное лечение (ограничение жиров в пище, понижение веса, нормализация толерантности к углеводам) оказывают хороший эффект на клинические явления и на уровень холестерола и триглицеридов в крови.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА КЛЕТОЧНЫХ ЛИПИДОВ (ЛИПОИДОЗЫ)
К этой группе заболеваний относятся различные патологические состояния, основной особенностью которых является наличие клеток, в которых накапливаются в повышенных количествах сложные липидные субстанции в центральной нервной системе и внутренних органах. Большая часть этих болезней являются наследственно обусловленными энзимопатиями с явным генетическим и клиническим полиморфизмом, который выражается в наличии двух или более, ясно разграниченных в клиническом и биохимическом отношении формах болезни, обусловленных дефицитом различных энзимов или различными по степени но рушениями специфической активности одного и того же энзима.
До недавнего времени патогенез этих болезней был неизвестен. Предполагали, что существует повышенный синтез структурно абнормных липидов, патологически повышенного тканевого связывания нормально синтезированных липидов или нарушение их расщепления. В последнее время выяснилось, что при ряде болезней этой группы существует нарушение расщепления внутриклеточных липидов.
Клиническая симптоматика липидозов широко варьирует в зависимости от локализации патологического процесса и характера энзиматического дефекта. Общей клинической особенностью большинства этих состояний является поражение нервной и ретикулоэндотелиальной систем. За небольшими исключениями речь идет о тяжелых заболеваниях, проявляющихся в первые годы жизни ребенка, протекающих с задержкой умственного развития, неврологической симптоматикой, с нарушениями зрения, висцеромегалией, легочными проявлениями, костными изменениями. Большая часть этих заболеваний заканчивается летально в раннем детском возрасте, в других случаях они приводят к выраженной отсталости умственного развития и длительной инвалидности. В связи с отсутствием методов эффективного лечения больные дети представляют тяжелое бремя для семьи и общества.
Липогранулематоз Фарбера
Болезнь описана Farb:r в 1952 г. Клиника. Проявляется в первые месяцы жизни затруднениями в приеме пищи, хриплым голосом, ларингеальным стридором, задержкой физического и нервно-психического развития и прогрессирующими симптомами со стороны суставов, выражающимися болями и отеками малых и больших суставов, ограниченной суставной подвижностью, подвывихами, контрактурами и появлением подкожных узлов около суставов, на спине, голове и лице. У некоторых больных наблюдается субфебрильная температура, повышенная возбудимость, коричневые пятна на коже, увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия. Рентгенологически устанавливают генерализованный остеопороз, деструктивные изменения в суставах и обызвествления в периартикулярных тканях.
Обычно больные умирают в первые годы жизни от повторяющихся респираторных инфекций.
В последнее время выяснено, что липогранулематоз является наследственным липидозом, вызванным дефицитом лизосомного энзима церамидазы. В связи с этим в нервной системе, внутренних органах и кожных гранулемах накапливаются повышенные количества гликолипидов, в основном церамида. Энзиматический дефект может быть установлен в культурах из кожных фибробластов и амниотических клеток, что позволяет установить гетерозиготное носительство и поставить пренатальный диагноз (Moser, 1978).
Лечение. Эффективное лечение неизвестно. Некоторого улучшения суставных явлений можно достичь применением хлорамбуцила.
Болезнь Ниманна-Пика
Представляет собой редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Оно имеет несколько форм патологических состояний, общей характеристикой которых является наличие нарушений обмена фосфосфинголипидой с накоплением в основном сфингомиелина и холестерола во внутренних органах и нервной системе. Различными авторами описано до сих пор 6 форм заболевания.
Клиника. Острая инфантильная форма типа А встречается наиболее часто и проявляется в грудном возрасте задержкой роста и умственного развития, генерализованной мышечной гипотонией, гепатоспленомегалией, частыми респираторными инфекциями и слепотой. Болезнь закапчивается смертельным исходом в возрасте трех-четырех лет.
Хроническая, висцеральная форма типа В начинается в раннем детском возрасте и проявляется поражением внутренних органов без признаков умственной недостаточности, неврологических симптомов и нарушения зрения.
Подострая форма типа С проявляется в возрасте от 1 года до 6 лет гепатоспленомегалией, умственной отсталостью и неврологическими расстройствами (атаксией, изменением мышечного тонуса, судорогами).
Форма болезни типа D описана у больных, у которых вскоре после рождения появились желтуха и значительная гепатоспленомегалия, а впоследствии умственная отсталость и судороги. Форма болезни типа Е наблюдали у взрослых с висцеромегалией без задержки умственного развития и неврологической симптоматики.
Диагноз формы болезни типов А и В может быть подтвержден установлением клеток Ниманна-Пика в костном мозге и дефицитом сфингомиелазы в лейкоцитах периферической крови, кожных фибробластов или биопсическом материале из внутренних органов. Диагноз остальных форм подтверждает исследование изоэнзимов сфингомиелиназы или цитохимическое исследование биопсического материала. С точки зрения повседневной клинической практики необходимо учитывать, что при всех типах сфингомиелинового липидоза существует различная по своей степени гепатоспленомегалия и могут быть обнаружены характерные пенистые клетки „накопления" в костном мозге. Проявления накопления нередко устанавливают в лимфатических узлах, надпочечниках и легких.
Лечение является симптоматическим. При типах А и В возможны пренатальная диагностика и установление гетерозиготного носительства. Donnai и соавт. (1981) удалось поставить антенатальный диагноз при дизиготной беременности с исследованием амниотической жидкости обоих околоплодных пузырей.
Болезнь Гоше
Заболевание, описанное Gaucher в 1882 г., представляет собой один из наиболее часто встречающихся липидозов. Известны три формы этой болезни: инфантильная (прогрессирующая невропатическая форма), ювенильная (подострая невропатическая форма) и взрослая (хроническая висцеральная форма), которые различаются между собой в основном временем своего появления и степенью поражения нервной системы.
Клиника. Инфантильная форма проявляется в первые месяцы жизни ребенка задержкой роста и нервно-психического развития, спленогепатомегалией, частыми респираторными инфекциями и неврологической симптоматикой - страбизмом, дисфагией, тризмусом, ларингеальным стридором, изменениями мышечного тонуса, опистотонусом, реже судорогами. Болезнь быстро прогрессирует и заканчивается смертельным исходом до конца первого года жизни.
Ювенильная форма проявляется обычно на втором году жизни задержкой умственного развития, гепатоспленомегалией, гиперспленизмом, неврологическими симптомами (страбизмом, мышечной гипотонией, гиперрефлексией, хореоатетозом, судорогами), заболеваниями костей (деструктивными изменениями, патологическими переломами). Большинство больных с этой формой наблюдаются в скандинавских странах. Обычно больные погибают в возрасте 6-12 лет.
Хроническая висцеральная форма тина I заболевания варьирует значительно в отношении возраста больных при его появлении и клинической картины. Преобладают проявления отложения во внутренних органах и костях. Задержка умственного развития и неврологические симптомы встречаются чрезвычайно редко.
Природу обменных нарушений при болезни Гоше выяснил Brady с соавт. в 1965 г. Речь идет о дефиците лизосомного энзима бета-глюкоцереброзидазы, содержащего 4 каталитически активные единицы, каждая из которых обладает молекулярным весом 60,000 (Pentchev и соавт., 1973) (рис. 20). Энзиматический дефект приводит к уменьшению способности расщеплять глюкоцереброзид до церамида и глюкозы и его скоплению во внутренних органах, нервной ткани, РЭС, костях.
Диагноз осуществляется на основании клинических данных, наличии клеток Гоше в костном мозге, повышении уровня кислой фосфатазы в сыворотке крови и установлении дефицита р-глюкоцереброзидазы в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, печени, селезенке. Степень энзиматических нарушений варьирует значительно у различных больных и не коррелирует с клинической картиной заболевания. До сих пор не установлено, в чем заключается различие энзиматических дефектов при различных вариантах болезни.
Пренатальная диагностика осуществляется успешно при всех трех формах заболевания. Несмотря на некоторые затруднения, установление гетерозиготного носительства является возможным (Wenger и соавт., 1978).
Лечение - симптоматическое. При инфантильной и ювенильной формах оно направлено в основном к борьбе с инфекциями и затруднениями питания. Была испробована трансплантация селезенки и почки, но без особого успеха. Как и при других заболеваниях, характеризующихся отложением соответствующих веществ, производятся опыты с энзиматической, заместительной терапией.
Глобоидоклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)
Заболевание описано датским педиатром Krabbe в 1916 г. Оно вызвано наследственно обусловленным дефицитом галактоцереброзид-3-галактозидазы (Suzuki и Suzuki, 1970), в результате которого в белом веществе головного мозга скапливается повышенное количество галактоцереброзида. В особенности характерно наличие в мозговой ткани множества глобоидных клеток, представляющих собой гистиоциты, переполненные галактоцереброзидом.
Клиника. Болезнь начинается в первом полугодии жизни ребенка задержкой нервно-психического развития, повышенной возбудимостью, мышечной гипотонией, нарушениями терморегуляции, впоследствии появляются опистотонус, децеребрационная ригидность, судороги, слепота, часто глухота. Летальный исход наступает на втором году жизни.
Описаны случаи с более позднем началом и более медленным прогрессированием заболевания, с умственной отсталостью, судорогами, слепотой (Young и соавт., 1972).
У большинства больных наблюдается протеинорахия.
Диагноз подтверждается биохимическим исследованием. Энзиматический дефект можно доказать в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, мозге, печени, селезенке и почке.
Пренатальный диагноз может быть поставлен успешно, в то время как установление гетерозиготного"носительства не всегда является возможным (Suzuki, 1977).
Болезнь Фабри
Описанное Fabry в 1898 г. заболевание, известное в прошлом под названием angiokeratoma corporis diffusum вызвано наследственным дефектом обмена гликолипидов с дефицитом лизосомного энзима а-галактозидазы. Клинические явления вызваны в основном скоплением церамидтригексозида и галактозил-церамида в стенках кровеносных сосудов, сердечной мышце, почечных канальцах и клубочках, нервной системе, скелетной мускулатуре. Установлено, что при болезни Фабри наблюдается структурная мутация гена, расположенного на Х-хромосоме.
Клиника. Болезнь начинается между 5- и 15-летним возрастом. Характеризуется болями и парестезиями конечностей и кожными изменениями- красно-фиолетовыми макулопапулезными ангиокератомами, телеангиэктазнями и узлами, в основном по внешним гениталиям, в ингвинальной, умбиликальной и акенллярной областях, на конечностях и остальных частях тела. Часто изменения являются симметричными. Наряду с кожными изменениями наблюдаются повышенная температура, поражения со стороны глаз (эктазия конъюнктивальных сосудов, отек век, помутнение роговой оболочки), почек (гематурия, протеинурия, цилиндрурия), сердца (кардиомегалия, инфаркт миокарда, артериальная гипертония), пищеварительной системы (боли в животе, диарея), нервной системы (мозговые кровоизлияния с гемипарезами или гемиплегии).
Заболевание протекает хронически и может продолжаться десятилетия. Прогноз определяется наступлением сердечно-сосудистых, почечных или неврологических осложнений.
Болезнь Фабри наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Заболевают лица мужского пола, но у женщин-гетерозиготных носительниц также наблюдаются клинические явления - поражения кожи, глазные изменения, боли, парестезии, артралгии, артериальная гипертония и сердечная недостаточность (Desnick и соавт., 1078).
У больных биохимический дефект доказывается исследованием лейкоцитов или наличием кожных фибробластов, а у гетерозиготных носителей - комбинированным исследованием плазмы, лейкоцитов и волосяных фолликулов (Spcnce и соавт., 1977).
Пренатальный диагноз поставлен успешно в нескольких семьях.
Лечение является симптоматическим. При болях в конечностях, которыми страдают почти все больные, применяют с различным успехом дифенилгидантоин. Разрабатываются опыты применения энзимной терапии.
Сульфатидный липоидоз
Болезнь, описанная Scholz в 1925 г., вызвана дефицитом лизосомного энзима эрилосульфатазы А, в результате чего в белом веществе головного мозга, периферических нервах, тубулярном эпителии почек, желчном пузыре и в некоторых других тканях накапливаются сульфатиды в повышенных количествах.
Клиника. Наиболее часто встречается поздняя инфантильная форма, начинающаяся на втором году жизни задержкой нервно-психического развития, сопровождающаяся мышечной гипотонией, ослабленными или отсутствующими сухожильными рефлексами. Состояние ухудшается прогрессивно, появляются нистагм, атаксия, судороги, слепота вследствие атрофии зрительных нервов, децеребрационные явления.
Ювенильная форма развивается в возрасте 5-10 лет с подобными симптомами, но прогрессирует гораздо медленнее. Сначала преобладают поведенческие нарушения, расстройства речи или зрения и смертельный исход наступает в позднем юношеском возрасте.
Для диагностики имеют значение замедленная нервная проводимость, наличие метахроматических субстанций в осадке мочи. Биохимическое исследование устанавливает массивную экскрецию сульфатидов с мочой, а энзиматический дефект может быть доказан в моче, сыворотке крови, кожных фибробластах, так же как и в мозговой, печеночной и почечной ткани. Пренатальная диагностика была многократно осуществлена с успехом, несмотря на то, что в некоторых случаях возникали затруднения в связи с наличием низкой энзиматической активности у гетерозиготных носителей.
Множественная сульфатазная недостаточность (мукосульфатидоз)
Болезнь описана Austin в 1963 г. Характерным является сочетание клинических черт поздней инфантильной формы метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза. Заболевание вызвано дефицитом всех трех изоэнзимов арилсульфатазы - А, В и С, который может быть установлен в моче, лейкоцитах и кожных фибробластах, а также в мозге, печени и почках.
Клиника. Болезнь начинается в грудном возрасте задержкой психомоторного развития. Впоследствии появляются нистагм, атаксия, квадриплегия, судороги и нарушении слуха и зрения в связи с атрофией зрительных нервов. Кроме того, нередко обнаруживают умеренную гепатоспленомегалию и костные изменения - остеопороз, дисплазию фаланг, позвонков и костей таза. В головном мозге, печени, селезенке и почках обнаруживается накопление метахроматических субстанций (сульфатиды), так же как и мукополисахаридов (гепаран сульфат). В моче кроме метахроматических гранул обнаруживается повышенная экскреция мукополисахаридов, а в белом веществе костного мозга и периферической крови - т. н. тельца Альдера-Рейли. Метаболический эффект можно доказать в лейкоцитах и кожных фибробластах. В принципе пренатальная диагностика и установление носительства возможны.
Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Введение
Наследственные нарушения обмена липидов или липоидозы (липидозы) характеризуются генетически детерминированным нарушением обмена липидов, при котором происходит их внутриклеточное накопление, ведущее к жировой дистрофии тканей и органов. Сюда относятся: болезнь Гоше,болезнь Нимана-Пика,амавротическая идиотия, болезнь Ганда-Шюллера-Христиана При внутриклеточных липидозах поражаются различные отделы и системы головного мозга и периферические нервы. Поэтому их трудно отнести к заболеваниям какой-либо одной системы. Наряду с выраженной органической неврологической симптоматикой у больных отмечаются значительные психические нарушения. Поэтому они составляют группу пограничных состояний между неврологической и психиатрической клиниками. Внутриклеточные липидозы обусловлены дефектами лизосомных ферментов, участвующих в расщеплении высокомолекулярных клеточных соединений, из-за чего определенные вещества накапливаются внутри лизосом, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Несмотря на редкость этих заболеваний и небольшую продолжительность жизни больных, внутриклеточные липидозы с биохимической стороны изучены более подробно, чем другие наследственные заболевания нервной системы, благодаря изучению культуры тканей и материала биопсий. В состав мозговой ткани входят сфинголипиды -- производные ненасыщенного аминоспирта сфингозина, жирных кислот и углеводов. Самым простым липидом является церамид -- соединение сфингозина с жирной кислотой. При последующем соединении церамида с глюкозой, галактозой и другими веществами образуются более сложные липиды -- сфингомиелин, галактоцереброзид, глюкоцереброзид, ганглиозид и др. Превращение одного липида в другой и последующие продукты происходит при помощи соответствующих ферментов. Дефект того или иного фермента приводит к накоплению внутри клеток соответствующего липида, что и называется липидозом, или сфинголипидозом.
1. Болезнь Гоше
Относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета-глюкоцереброзидазы (бета-гликозидазы). Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени. Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный).неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани. При двух других типах какого-либо этнического преобладания не отмечено. Тип 2 представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни. Тип 3 отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена бета-гликозидазы.
Этиология . Болезнь Гоше наследуется рецессивно; дети больного родителя, как правило, не заболевают. Однако есть случаи болезни племянников, тетей и дядей. Мутация гена, ведущая к болезни Гоше, очевидно, способствовала эволюционному отбору лиц с этим дефектом, что обусловило распространенность этой мутации в одной из этнических групп.
Патогенез . Накопление липидов - глюкоцереброзидов в макрофагах; за счет их размножения увеличиваются селезенка, печень, нарушается структура трубчатых костей.
Клиническая картина . Вначале бессимптомное увеличение селезенки, затем печени, боль в костях. В крови постепенно нарастает цитопения. В костном мозге, печени и селезенке обилие клеток Гоше.
Диагноз устанавливают по обнаружению специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно делать только в стационаре) или в костном мозге.
Лечение злокачественной формы симптоматическое; при доброкачественной форме в случае выраженной тромбоцитопении, подкожных кровоизлияний или значительного увеличения селезенки - резекция селезенки, спленэктомия, трансплантация костного мозга.
Прогноз злокачественной формы плохой - дети умирают в течение 1-2 лет, при доброкачественной форме большинство больных доживают до старости.
Профилактика : в семье, где уже болен один ребенок, возможна диагностика дефицита глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости, при этом рекомендуется прерывать беременность.
2. ??????? ?????? - ???? (???)
Группа генетических нарушений, характеризующихся накоплением во внутренних органах сфингомиелина и вторично - холестерина. В 1961 г. Crocker на основе клинических и биохимических проявлений выделил 4 типа БНП:
тип А - классическая БНП (проявляется в раннем возрасте; типичны поражения внутренних органов и ЦНС);
тип В - характерны выраженные изменения во внутренних органах у детей грудного возраста; ЦНС в процесс не вовлекается;
тип С - медленно прогрессирующее поражение нервной системы;
тип D - очень сходен с типом С, но распространен лишь в Новой Шотландии (Канада).
При БНП типов А и В отмечается преимущественное накопление сфингомиелина (что обусловлено дефицитом сфингомиелиназы), при БНП типов С и D - холестерина.
БНП типа С - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением внутриклеточной эстерификации холестерина. При этом страдает его транспорт в клетках, что приводит к накоплению свободного холестерина в различных тканях организма. Генетический дефект, лежащий в основе заболевания, на сегодняшний день не известен. Скорее всего, он локализуется в хромосоме 18q11.
БНП типа С - наиболее распространенный тип заболевания; это вторая по частоте причина генетически обусловленных болезней печени у детей раннего возраста в Великобритании. Этот тип отличается широким спектром клинических проявлений. Заболевание может манифестировать в различные возрастные периоды. Характерной является затяжная желтуха новорожденных, после разрешения которой болезнь переходит в латентную стадию. Первыми клиническими проявлениями обычно бывают неврологические нарушения - дистония, атаксия, нарушения вертикального движения глазных яблок, появляющиеся чаще всего в 3-летнем возрасте. Снижение познавательных способностей выявляется к 6 годам и в дальнейшем прогрессирует. Позже, примерно к 8-летнему возрасту, присоединяются нарушения глотания, приводящие к рецидивирующим аспирационным пневмониям. Постепенно развивается полная обездвиженность больных. Болезнь впервые может проявиться в школьном возрасте снижением способности к обучению или двигательными нарушениями. В целом, чем позже манифестирует заболевание, тем медленнее оно развивается.
Основной морфологический субстрат БНП типа С - пенистые гистиоциты, обнаруживаемые в костном мозге, печени, селезенке, реже - в коже, скелетной мускулатуре. Ганглиозные клетки головного мозга превращаются в сильно увеличенные клеточные элементы баллонного характера. Свободный холестерин в клетках выявляется при электронной микроскопии в виде мембраноподобных осмиофильных гранул.
Окончательно подтвердить диагноз БНП типа С можно посредством определения уровня эстерификации холестерина при культурировании фибробластов кожи с липопротеидами низкой плотности. Четкой взаимосвязи между степенью нарушения эстерификации и выраженностью клинических проявлений заболевания не существует. Подобные тесты с использованием культуры ворсин хориона или амниотических клеток позволяют проводить пренатальную диагностику. Существуют данные, свидетельствующие о снижении накопления свободного холестерина на фоне гипохолестериновой диеты, однако они недостаточно убедительны. Поэтому такой подход у больных с БНП типа С в настоящее время не может быть рекомендован.
болезнь гоше ниман идиотия
3. Амвротическая идиотия
Наследственные заболевания из группы липоидозов характеризуются нарастающим слабоумием, прогрессирующим снижением зрения, судорогами. В эту группу объединены несколько форм заболеваний, сходных по клиническому проявлению, но различающихся по времени начала болезни, темпу нарастания симптомов и основному биохимическому дефекту.
Одни формы заболевания проявляются в детском возрасте (врожденная форма Нормана -- Вуда, ранняя детская форма Тея - Сакса, поздняя детская форма Янского -- Бильшовского); другие его формы возникают позже (юношеская форма Шпильмейера -- Фогта и поздняя форма Куфса).
Основным механизмом развития неврологических нарушений является генетически детерминированное расстройство обмена липидов в мозговой ткани. Наиболее подробно изучена амавро-тическая идиотия Тея-Сакса. Патология наследуется аутосомно-рецессивно, особенно часто проявляется в кровнородственных браках.
При патоморфологическом исследовании мозга выявляют специфические изменения в нервных клетках. Нейроны заполнены мелкозернистым жироподобным веществом. Отмечается их гибель с разрастанием соединительной ткани. В нервных волокнах наблюдается распад белого вещества. Аналогичные изменения обнаруживаются в сетчатке глаза, особенно в области желтого пятна. Жироподобное вещество накапливается также во внутренних органах и эритроцитах.
Первые признаки болезни появляются в возрасте четырех-шести месяцев. До этого периода ребенок развивается нормально: он хорошо знает близких, реагирует на игрушки, смеется, проявляет двигательную активность. Постепенно утрачивает интерес к окружающему. Дети становятся вялыми, малоэмоциональными, перестают играть, улыбаться, узнавать близких. Рано отмечается снижение зрения. Отсутствует фиксация взгляда и прослеживание за игрушкой. Появляются судорожные припадки, преимущественно тонические или малые пропульсивные. Судороги могут возникать при сильных звуковых раздражителях (гиперакузивные судороги). Прогрессируют центральные парезы, в результате больной оказывается полностью обездвижен. Развиваются симптомы псевдобульбарного паралича. Течение заболевания быстро прогрессирует и через один-два года приводит больных к гибели.
Диагноз болезни Тея-Сакса подтверждается биохимическим исследованием крови, картиной глазного дна. На сетчатке выявляется характерное пятно вишнево-красного цвета («вишневая косточка») и атрофия диска зрительного нерва.
Учитывая ограниченные возможности терапии при этом заболевании, основное внимание уделяется его профилактике. Разработаны методы выявления гетерозиготных носителей патологического гена и способы диагностики амавротической идиотии Тея-Сакса у плода.
Литература
1. Давыдовский И. В., Общая патология человека, 2 изд., М., 2004.
2. Русский медицинский журнал, №4, 2007.
3. Патологическая анатомия: учебник/ А.И. Струков, В.В. Серов. 5-е изд., стер. М.: Литтерра, 2011. 848 с.: ил.
4. М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, М. Г. Рыбакова. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина. 2002.
5. Пальцев М.А., Атлас по патологической анатомии. М.: Медицина. 2005 г.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Этиология и патологоанатомическая картина болезни Пика. Симптоматика и отличия от болезни Альцгеймера. Стадии развития заболевания. Диагностические процедуры для оценки состояния головного мозга. Симптоматическое медикаментозное лечение болезни Пика.
презентация , добавлен 30.03.2016
Определение болезни Гоше и ее основная характеристика. Изучение причин возникновения данного заболевания. Клиническая картина и симптомы. Дифференциальная диагностика. Исследование методов лечения злокачественной и доброкачественной форм болезни Гоше.
реферат , добавлен 15.09.2014
Накопление липидов в лизосомах. Мутация гена, контролирующего синтез фермента 7-d-глюкоцереброзидазы. Нарушение функции макрофагов. Основные типы болезни Гоше. Клиническая картина ненейронопатического типа и нейронопатической инфантильной формы.
презентация , добавлен 08.03.2016
Понятие гидроцефалии (водянки головного мозга). Характеристика ее врождённой и приобретённой форм, основные причины их развития. Патогенез и клиническая картина заболевания. Признаки органического поражения головного мозга, течение и прогноз болезни.
реферат , добавлен 29.03.2010
Хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы с деструкцией и атрофией коры головного мозга. Причины болезни Пика, патогенез, нейроморфологические изменения. Клинические симптомы и синонимы болезни. Диагностика, лечение, прогноз.
презентация , добавлен 27.04.2017
Паталогоанатомическое исследование органов. Основные изменения метаболизма при болезни Нимана-Пика. Побочные признаки гиперспленизма. Первые клинические симптомы болезни, нарушение катаболизма сфингомиелина и накопление его в клетках пораженных органов.
презентация , добавлен 05.08.2017
Определение понятия и сущности жировых дистрофий. Рассмотрение функции липидов в организме. Изучение липидоза, ожирения и истощения. Клиническая картина жировой дистрофии сердца, печени и почек. Ознакомление с проявлениями болезней Гоше и Намана-Пика.
презентация , добавлен 18.05.2014
Этиология и патогенез хронической ишемии головного мозга. Диффузное двустороннее поражение белого вещества. Клиническая картина хронической ишемии мозга. Объективные признаки органического поражения мозга, профилактика как основная задача медработников.
дипломная работа , добавлен 26.01.2012
Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.
реферат , добавлен 06.01.2015
Абсцесс головного мозга - очаговое скопление гноя в веществе головного мозга, его классификация, этиопатогенез. Механизм контактного и гематогенного распространения. Клиническая картина и симптомы болезни, методика диагностики, лечение и прогноз.
Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.
Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.
Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.
Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект - отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь - к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.
Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.
Болезнь Вольмана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект - отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.
Болезнь Шюллера - Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.
При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.
При болезни Ниманна - Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект - дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.
Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.