20138 0

Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. - норэтистерон, в 1952 г. - норэтинодрел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80-х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.

Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального ЛС для контрацепции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эстрогенов ограничен - это один синтетический эстроген для контрацепции - этинилэстрадиол и один натуральный - 17 Рэстрадиол - для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов

Для клинициста химическая классификация гестагенов не имеет практического значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно различаться по спектру своих клиникофармакологических эффектов. С клинической точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандрогенные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе гестагенного эффекта и влиянию на эндометрий (защита от пролиферативного влияния эстрогена).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Гестагены относятся к стероидным гормонам. Биологические эффекты обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.

Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях - геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестерон ацетат (МПА) - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связываются с андрогенными рецепторами.

Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:

■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;

■ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;

■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;

■ снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;

■ определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;

■ стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;

■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);

■ обладает свойствами антагониста альдостерона;

■ имеет антиэстрогенный эффект.

Фармакокинетика

В таблице 2.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов.

Основными фармакологическими эффектами синтетических гестагенов являются следующие:

■ гестагенный эффект - способность вызывать секреторные изменения подготовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гестагенной активности производные 17-ги-дроксипрогестерона равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НТ значительно сильнее прогестерона;

■ слабый эстрогенный эффект есть у норэтистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью (способные связываться и активировать эстрогенные рецепторы);

антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у производных 19-НТ (за исключением диеногеста). Принято считать, что у наиболее современных 19-НС - дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они используются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечнососудистую систему при ЗГТ. Клинически благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.

Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов


Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атерогенных липопротеидах - липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных - липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НТ, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона дидрогестерон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;

■ антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная активность которых составляет соответственно 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благоприятным свойством гестагенов, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состояниях у женщин (акне, себорея, гирсутизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не препятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антиандрогенная активность гестагенов обусловлена несколькими механизмами: - блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;

Прямым блокированием андрогенных рецепторов;

Ингибированием активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;

В сочетании с этинилэстрадиолом повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПС;

■ антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена - дроспиренона. Дроспиренон конкурентно ингибирует альдостероновые рецепторы канальцев почек, блокируя взаимодействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренинангиотензин-альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота побочных реакций, обусловленных задержкой жидкости: отечность, нагрубание молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидный эффект дроспиренона позволяет контролировать артериальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.

Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Более однородной является группа производных 19-НТ с этинильным радикалом; их общими свойствами являются:

■ высокая биодоступность при приеме внутрь;

■ короткий период полувыведения;

■ выраженное гестагенное влияние на эндометрий;

■ надежное подавление овуляции;

■ хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом.

Все гестагены этой группы, за исключением диеногеста, имеют остаточную андрогенность, которая уменьшается от эстранов к гонанам.

Особыми свойствами среди производных 19-НТ обладает диеногест: он сочетает свойства производных 19-НТ и прогестерона и выделяется в особый класс «гибридных» гестагенов. Благодаря значительной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андрогенности и, напротив, обладает антиандрогенным эффектом, благодаря чему метаболически нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19-НС; он обеспечивает надежную защиту эндометрия при ЗГТ. Антигонадотропный эффект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавления овуляции требуется доза 2 мг/сут. Диеногест имеет благоприятные фармакокинетические параметры, не оказывает отрицательного влияния на печень.

Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической структуре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характеристикам. Вопреки распространенному мнению, наличие антиандрогенной активности не является общим свойством гестагенов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какого-либо эффекта, а медроксипрогестерон обладает слабой андрогенностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19-НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества производных прогестерона заключаются в минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности.

Наиболее благоприятный клинико-фармакологический профиль среди всех гестагенов имеет дроспиренон, который сочетает гестагенную, антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную контрацепцию и защиту эндометрия; метаболически нейтрален; за счет антиандрогенного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды, что уменьшает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обеспечивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).

Фармакокинетика

Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НТ получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.

Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов


Таблица 2.3 (Продолжение)


Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и диеногест.

Гестагены метаболизируются в печени. Ряд 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел - в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат частично - в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон, тиболон).

Время достижения максимальной концентрации для большинства 19-НС составляет 1-2 ч, при этом наиболее высокая максимальная концентрация отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл), она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%) (табл. 2.4). Около 20% прогестерона прочно связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связывается с ГСПГ.

Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.

Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона


Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.

Место в терапии

Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, - так назывемые мини-пили. Мини-пили показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и внутриматочная гормональная система Мирена (продолжительность действия до 5 лет).

Гормональные контрацептивы:

■ эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;

■ обладают лечебным действием при эктопии шейки матки;

■ при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;

■ снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез;

■ эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;

■ применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;

■ оказывают лечебное действие при акне, гирсутизме.

Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестагена, дозы входящих компонентов, фазности КОК.

Другой областью применения гестагенов является ЗГТ, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае - защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять гестагены к ЗГТ нецелесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е. в течение последних 10-12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах. При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85-90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, периода климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.

Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест, дроспиренон). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный прогестерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эстрогенов или комбинация эстрогенов с гестагенами (КОК), для профилактики рецидивов кровотечения - чистые гестагены в циклическом режиме.

Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.

Прогестагены применяются для лечения эндометриоза. Норэтистерон, линестренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.

Альтернативным методом терапии гиперплазии эндометрия, небольших миоматозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормональной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в полость матки. Благодаря этому достигается высокая местная концентрация геста-гена при минимальном системном влиянии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, минимум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацептивного эффекта.

Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и (или) диссеминации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2-3-й линии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. Надо помнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.

Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.

Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.

Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.

Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.

Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.

Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.

Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.

Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)

Гестагены Гестагенные рецепторы Андрогенные рецепторы Эстрогенные рецепторы Глюкокортикоидные рецепторы Минералокортикоидные рецепторы
Прогестерон 50 0 0 10 100
Хлормадинона ацетат 67 3 0 8 0
Ципротерона ацетат 90 6 0 6 8
Медроксипрогестерона 17-ацетат 115 5 0 29 160
Норэтистерона ацетат 29 5 1 0 0
Гестоден 90 85 0 27 290
Левоноргестрел 150 45 0 2 70
3-кетодезогестрел 150 20 0 14 0
Норгестимат 15 0 0 1 0
Диеногест 5 10 0 1 0
Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами
Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.

Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).

Фармакологические эффекты различных гестагенов

Список сокращений :
Э - эстрогенный
АЭ - антиэстрогенный
А - андрогенный
АА - антиандрогенный
ГК - глюкокортикоидный 		АГК - антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный
АГТ - антигонадотропный
АНБ - анаболический
В - вирилизирующий
Ф - феминизирующий

Гестагены

Эффекты

гестагенный Э АЭ A AA ГК АГК АМК АГТ АНБ В Ф
Производные прегнана
Прогестерон + - + - +/ - + + + + - - -
Дидрогестерон + - + - +/ - - - +/ - - - - -
Производные прогестерона
Медрогестон + - + - +/ - - + - + - - +/ -
Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона
Медроксипрогестерона ацетат + - + +/ - -/ + + + - + +/ - + +/ -
Мегестрола ацетат + - + - + + + - + - - +
Хлормадинона ацетат + - + - + + + - + - - +
Ципротерона ацетат + - + - + + + - + - - +
Производные 19-нортестостерона
Норэтистерон + + + + - - + - + + + -
Норэтистерона ацетат + + + + - - -
Линестренол + + + + - - + - + + + -
Этинодиола диацетат + + + + - - -
Норэтинодрел + + +/ - +/ - - - + - + +/ - ? ?
Левоноргестрел + -/ + + + - - + - + + + -
Гестоден + - + + - + + + + + + -
Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел) + - + + - + + + + + + -
Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел) + - + + - - + - + + + -
Диеногест + - -/ + - + - + - + - - +
Производные спиронолактона
Дросперинон + - + - + - + + + - - +
Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999

Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).

По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.

  • К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
  • прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.

    Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.

  • Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .

В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.

Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.

Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.

Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.

Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий
Прогестаген Степень сродства к рецептору прогестерона (%) Прогестаген Доза (мг/день)
Прогестерон 40 Микронизированный прогестерон 200 - 300
Медроксипрогестерон ацетат 115 Дегидрогестерон 10 - 20
Левоноргестрел 120 Левоноргестрел 0,15
Дезогестрел 1 Медроксипрогестерона ацетат 5 - 10
3-кето-дезогестрел 130 Дезогестрел 0,15
Гестоден 85 Ципротерона ацетат 1
Норгестимат 0,1
Диеногест 5 Медрогестон 10
Норэтинодрон 6-12 Норэтинодрон 1
Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998.

Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.

Классификация гестагенов
(А) Прогестерон Прогестерон для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг
для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл)
(А) Производные прогестерона (1) Медрогестон
(В) Ретропрогестерон (2) Дидрогестерон Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг)
(С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат
(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.
(5) Мегестрола ацетат
(6) Хлормадинона ацетат
(7) Ципротерона ацетат После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.
(D) Производные 19-норпрогестерона (8) Демегестон
(9) Промегестон
(10) Тримегестон
(Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона (11) Гестенорона капроат
(12) Номегестрола ацетат
Производные андростана и эстрана
(F) Производные тестостерона (13) Этистерон
(G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.
(15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат
(16) Линестренол
(17) Этинодиола диацетат
(18) Норэтинодрел
(19) Тиболон
(20) Квингестранола ацетат
(21) Левоноргестрел
(22) Гестоден Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону
(23) Дезогестрел После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена.
(24) Норгестимат Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде.
(25) Диеногест Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.
(26) Норгестринон
(27) Гестринон
Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club
(H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.

К гормональной терапии отношение потребителей и некоторых специалистов крайне отрицательное, однако, в некоторых ситуациях прибегать к ней приходится. Кроме того, не все так однозначно, и чтобы понимать, стоит ли бояться определенного наименования, с ним необходимо «познакомиться». В частности, внимания заслуживает толстый пласт гестагенов, оказывающих огромное и неоценимое влияние на женский организм. В чем их заслуга, и для чего назначается гестагенная терапия?

Гестагены — что это такое?

Под данным названием принято понимать представителей стероидных гормонов — прогестинов. В организме женщины их вырабатывает желтое тело яичников, а у будущей матери — плацента плода. Также незначительную долю прогестина производит и кора надпочечников. Основная задача данного гормона, как и большинства тех, что наблюдаются в женском организме, заключается в повышении вероятности оплодотворения яйцеклетки за счет введения матки в фазу секреции, а также в обеспечении развития плода.

Действие гестагенов на организм заключается в снижении риска гиперплазии и образования железистых кист; помимо того, они не позволяют эндометрию перерождаться, за счет подавляющего действия на рецепторы эстрогена. Трансформация секрета и воздействие гестагенов на эндометрий являются ключевым моментом в профилактике повышения эстрогенов при климаксе, появления кист в яичниках, маточной миомы. Также следует заметить, что развитие молочных желез в пубертатный период тоже является заслугой гестагенов.

  • Главный и самый известный представитель прогестинов — прогестерон. Именно на него обращают внимание женщины, желающие забеременеть и выносить ребенка, именно он становится катализатором материнского инстинкта. Время его синтеза — от середины менструального цикла до его окончания.
  • Норма прогестерона в начальной стадии — от 0,32 нмоль/л до 2,23 нмоль/л. В период овуляции значения возрастают до 9,41 нмоль/л, а нижняя граница составляет 0,48 нмоль/л. При наступлении беременности до 3-его месяца включительно возможны значения до 468 нмоль/л. Соотношение эстрогена и прогестерона всегда должно быть в пользу последнего.

Дефицит прогестерона на начальном этапе сказывается только на протекании менструального цикла (включая смену настроений), после — приводит к гинекологическим заболеваниям, а в запущенной форме становится причиной выкидышей и невозможности забеременеть. Впрочем, избыток гестагенов (и прогестерона в частности) также негативно сказывается на женском организме, приводя к анемии и опухолям молочной железы.

Показания к применению гестагенов и препараты на их основе

Если говорить о медикаментах с гестагенной активностью, то главное их предназначение — гормональная заместительная терапия, позволяющая добиться восстановления уровня астероидных гормонов при их дефиците. Кроме того, гестагены могут быть выписаны и для предотвращения маточных кровотечений, а во время менопаузы они показывают себя со стороны профилактического средства против онкологии и симптомов климакса — по вегетатике, сексуальной функции и мочеполовой системе. Регуляция уровня гестагенов при помощи медикаментов на их основе позволяет не допустить колебаний веса, вызванных

гормональными нарушениями.

Примечательно, что гестагенные препараты используются для предотвращения беременности: прогестерон блокирует овуляцию. Помимо этого, он снижает болевой синдром во время менструального цикла, ослабляет перепады настроения и даже положительно влияет на повышенное артериальное давление. Однако качественные гестагенные контрацептивы должны быть комбинированными — однокомпонентные препараты, по отзывам специалистов, менее надежны.

В заключении следует отметить, что гестагены в заместительной терапии все еще не так известны, как синтетические гормоны, однако именно они позволяют проводить максимально щадящее и грамотное лечение, поскольку являются естественным продуктом выработки женских яичников и не повышают риска возникновения раковых клеток в печени.

Гестагены – это гормоны, которые в норме секретируются в женском организме.

Также фармакологический рынок предлагает различные виды гестагенов – препаратов, оказывающих коррекцию гормонального статуса.

Механизм действия биологических веществ известен давно. Главными свойствами гестагенов является сохранение и поддержание репродуктивной функции.

Препараты на основе данных веществ широко используются для лечения гормонозависимых патологий.

Многие женщины знают, что гестагены – это контрацептивы. Однако гормон, вырабатывающийся в организме, не оказывает такого действия.

Противозачаточный эффект дают только медикаментозные средства, принимаемые по определенной схеме.

Эстроген и гестаген – основные гормоны женского организма, вырабатываемые половыми железами.

Они обеспечивают менструальную, детородную функцию, поддерживают работу органов и систем, сохраняют молодость кожи и отвечают за вторичные половые признаки, формируя привлекательные изгибы тела.

Гормон гестаген для женщины не имеет никакого значения без эстрогена.

Поэтому для нормальной функции органов и систем необходима комбинация биологических веществ.

Гестагены вырабатываются на протяжении всего менструального цикла, но повышенная активность отмечается в лютеиновой фазе – после овуляции.

Гестагенные гормоны, которые в медицине еще называют прогестинами или прогестагенами, синтезируются в яичниках временной железой внутренне секреции.

Также источниками биологического вещества второй фазы являются надпочечники и плацента, формирующаяся со второго триместра беременности в полости детородного органа.

Главным гормоном, обладающим гестагенным действием, является .

Он обуславливает физиологическую функцию прогестинов, обеспечивая возможность оплодотворения, имплантации и вынашивания беременности.

Влияние гестагенов на молочную железу

Механизм действия гестагенов на молочную железу изучается по сей день. Многочисленные исследования дают право утверждать, что гормон некоторых элементов железистой ткани.

Совокупность биологических действий обеспечивает завершение развития молочной железы у девочек в пубертатном периоде и формирование округлой формы вместо подростковой конической.

Гормоны провоцируют созревание ткани для последующей лактации.

Благодаря прогестерону, снижается негативное влияние эстрогенов на молочные железы. Это обеспечивает профилактический эффект для таких заболеваний, как гиперплазия, мастопатия, железисто-кистозные образования.

На эндометрий

Гестагены действуют на функциональный слой матки после овуляции. В первой фазе цикла отмечается пролиферативная активность функционального слоя.

С наступлением второй фазы эндометрий переходит в секреторную. Если говорить простыми словами, то вырабатывающийся гормон позволяет слизистой «дозреть» до такого состояния, чтобы принять плодное яйцо.

Биологические вещества, секретируемые половыми железами, оказывают профилактическое действие на эндометрий, не позволяя развиться гиперплазии, аденомиозу и фиброзно-кистозным очагам.

На половые органы

Гестагены оказывают расслабляющее действие на половые органы. Особое значение гормоны имеют для маточных труб и мышечного слоя детородного органа.

Благодаря прогестерону, происходит расщепление вазопрессина и окситоцина. Это позволяет предотвратить преждевременное сокращение матки и отделение функционального слоя.

Своим действием биологические вещества обеспечивают снижение чувствительности во время менструаций.

При недостатке гестагенов у женщин отмечается нерегулярный цикл с мажущими прорывными кровотечениями. Дефицит половых гормонов вызывает болезненные менструации и выраженный ПМС.

На беременность

Несмотря на то, что синтетические гестагены – это , натуральный гормон имеет важное значение для беременности.

Само происхождение термина, обозначающего биологическое вещество, произошло от слов gesto и gens, что означает вынашивать, продолжать, производить.

Вырабатываясь во второй половине цикла, гормон подготавливает слизистую матки к принятию зародыша.

Если имплантация состоялась, то в течение последующих 10-12 недель желтое тело будет поддерживать новую жизнь, не позволяя мышечному слою сокращаться и отторгать ее.

Сформировавшаяся плацента впоследствии берет на себя данную задачу.

Когда применять гестагенные препараты

Гестагенный компонент лекарственных средств может иметь натуральное или синтетическое происхождение.

Медикаменты применяются с целью достижения следующего результата:

  • переход функционального слоя матки в секреторную фазу;
  • повышение активности шейки матки и сгущение слизи;
  • подавление сократительной активности мышечных тканей;
  • повышение показателей базальной температуры;
  • стимуляция тканей молочной железы.

Все гестагенные средства применяются в терапии , нарушений цикла, эндометриоза и с целью контрацепции.

Также используются в период менопаузы, при климаксе.

В качестве дополнительных медикаментов применяются в комплексном лечении угревой сыпи, СПКЯ, гиперплазии эндометрия и молочной железы, раке простаты у мужчин.

Лечение

Прогестагенная активность зависит от действующего вещества, на основе которого создано лекарство.

Название гестагена Действие
Гестагенное Антиэстрогенное Андрогенное Антиандрогенное
Прогестерон (Утрожестан, Крайнон) Умеренное Умеренное Отсутствует Отсутствует
Норэтистерон (Норколут, Клиогест) Высокое Высокое Высокое Отсутствует
(Мирена, Постинор, Три-регол) Очень высокое Очень высокое Очень высокое Отсутствует
Дезогестрел (Мерсилон, Эскапел, Новинет) Очень высокое Высокое Умеренное Отсутствует
Гестоден (Чарозетта, Логест) Очень высокое Высокое Умеренное Отсутствует
Норгестимат (Силест) Очень высокое Высокое Умеренное Отсутствует
Дидрогестарон (Фемостон, Дюфастон) Умеренное Умеренное Отсутствует Отсутствует
Диеногест (Жанин) Высокое Отсутствует Отсутствует Умеренное

Все вещества, за исключением норэтистерона, не имеют эстрогенного действия. В соответствии с показаниями и индивидуальным гормональным статусом назначается определенный препарат.

Лекарственные средства выпускаются в форме инъекций, капсул для перорального использования, таблеток и внутриматочных устройств.

Контрацептивы

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются с целью контрацепции.

Медикаменты регулируют менструальный цикл, снижают выраженность предменструального синдрома, улучшают состояние эпидермиса.

Активный компонент противозачаточных средств блокирует выделение лютеинизирующего гормона, запускающего овуляцию в организме женщины.

Также препараты снижают концентрацию и повышают вязкость цервикальной слизи.

Принцип действия контрацептивов

обеспечивает двойной защитный эффект: ооцит не выходит из яичника, а сперматозоиды не могут преодолеть барьер из вагинального секрета.

Среди прогестиновых средств можно выбрать препараты в удобной форме:

  • имплантат – вводится подкожно и действует в течение 3-6 месяцев;
  • внутриматочные средства – используются на протяжении 5 лет;
  • пероральные препараты – принимаются непрерывно.

Побочные эффекты

Прогестагены последнего поколения, как и любые лекарственные средства, могут вызывать побочные реакции:

  • мигрень, сонливость, головокружение;
  • расстройства пищеварения;
  • прорывные кровотечения;
  • боли в молочных железах;
  • повышение показателей кровяного давления;
  • формирование тромбов;
  • снижение полового влечения;
  • изменение массы тела в большую или меньшую сторону;
  • кожные проявления;
  • задержка жидкости и появление отеков.

Рассматривая вероятность негативных проявлений, следует изучать каждый препарат индивидуально.